Science子刊：南京大学蒋青等揭示为何有些人更易肌腱和韧带受伤

2021-03-02 生物世界

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肌腱和韧带损伤 发生在连接肌肉和关节的软组织中，是最常见的肌肉骨骼损伤之一，每年影响数百万人。它们会引起很大的疼痛，在某些情况下甚至会导致肢体功能丧失和无法工作。肌腱和肌腱界面的再生能力非常有限，这使得它们的损伤在临床上很难解决。肌腱能感受来自肌肉介导的负荷，然而现有的研究对于外部负荷究竟如何影响生理和病理状态下肌腱的适应机制，知之甚少。

2021年2月24日，南京大学医学院附属鼓楼医院蒋青教授团队、西澳大利亚大学 郑铭豪 教授团队和奥地利帕拉塞尔苏斯医科大学 Andreas Traweger 教授团队合作，在 Science 子刊 Science Translational Medicine 杂志在线发表了题为： Load-induced regulation of tendonhomeostasis by SPARC, a genetic predisposition factor for tendon and ligamentinjuries 的研究论文。

该研究发现一种蛋白质可以对肌腱和韧带受到的压力做出反应，并对负荷诱导下肌腱稳态有调节作用。研究首次发现了影响肌腱和韧带的遗传因素，这将有助于在未来改善病人的护理，更重要的是可帮助那些从事运动的人，以及如何预防肌腱和韧带受伤。（王韬博士， Andrea Wagner 教授, Renate Gehwolf 教授和 严文津 博士为共同第一作者。）

实验证据表明，富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白 （Secreted Protein Acidic And Cysteine Rich， SPARC ）在肌腱的机械生物学中发挥至关重要的作用，是组织发育、成熟及稳态和所必需的蛋白。其与人的基因组成有关，这可以解释为什么有些人更容易发生肌腱和韧带损伤。

在临床研究中发现，肩袖撕裂和前交叉韧带断裂的患者中存在SPARC基因的杂合错义突变 (p.Cys130Gln, NM_003118.3)，该突变会导致SPARC蛋白结构中卵磷脂样（FS）结构域改变，进一步引起蛋白分泌和I型胶原纤维形成受损。通过进一步动物模型研究发现，出生后早期肌腱负荷导致Sparc纯合突变（Sparc^-/-）小鼠的组织萎缩和跟腱止点的成熟受损 （图1） 。

图1. Sparc^-/-小鼠负重肌腱发育不全表型。

跑步机训练结果显示，Sparc^-/-小鼠呈现净分解代谢状态，并具有更高的自发性肌腱断裂患病率，而当使用Botulinum toxin A抵消肌肉负荷时，可以看到Sparc^-/-小鼠的肌腱发育不全程度减弱 （图2） 。

图2.Botulinum toxin A处理后，后腿的大体形态

体外培养的Sparc^-/-三维(3D)肌腱结构显示核糖体S6激酶 (S6K) 激活的负荷依赖性受损，导致I型胶原的合成减少。此外，功能性钙显像显示触发Sparc^-/-肌腱束的机械诱导反应需要较低的应力。综上所述， SPARC是肌腱组织成熟和维持稳态所必需的关键细胞外基质蛋白。

肌腱损伤的病因是多因素的。多项外在因素 (如过度使用、吸烟) 和内在因素 (如代谢性疾病) 是肌腱疾病和肌腱断裂的易发因素，但目前对导致肌腱和韧带损伤的遗传因素知之甚少。这项研究发现的杂合错义突变 (c.388T>G [p.Cys130Gln]) 会导致SPARC内二硫键断裂，这与肌腱和韧带损伤的风险增加有关。在一组642人的队列中 (181名患者和461名健康者) 发现了13例这种杂合错义突变(10名患者和3名健康者)，对应的优势比为8.93。与之相似，编码V型胶原蛋白的基因的一个多态性位点已被证明与跟腱病显著相关，其优势比仅为2.3。

考虑到肌腱/韧带损伤的多因素性质，作者认为SPARC突变的遗传易感性影响对肌腱断裂的原因至关重要，而一个主要的触发因素是重复过载。461名健康者中有359名年轻运动员，在这些健康运动员中没有发现SPARC突变。那些由于基因突变导致SPARC较少的人，他们的肌腱和韧带中的I型胶原蛋白也较少。所以，如果一个人从事竞争性运动，甚至是轻度运动，他们的肌腱或韧带就会变得非常脆弱，很容易破裂。因为这些年轻运动员定期接受训练，导致肌腱承受大量负荷，使得其更易患肌腱病变，和/或面临更大肌腱损伤的风险。这一现象进一步佐证了SPARC基因突变对对负荷诱导下肌腱稳态的调节作用，也提示了运动员遴选过程中遗传因素也是重要的考量因素。

近年来，由于体育活动的增加，临床中遇到越来越多的ACL （膝盖前交叉韧带）断裂。然而，目前还不清楚这是由于遗传因素导致的受伤倾向，还是由于竞技运动的增多。而 这项研究通过强调导致运动损伤的遗传因素，为医学界提供了新的见解。

论文链接：

https://stm.sciencemag.org/content/13/582/eabe5738