缺氧耐药新解法!贝伐珠单抗难治性GBM 2期达到主要终点

2021
03/02

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BiG生物创新社
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医药局中人 · 25期 



在大多数实体肿瘤存在明显缺氧的组织区域,其中含有对传统化疗和放疗耐受的癌细胞。因此,专门针对这些缺氧耐药区的治疗方法,可能提供增强的抗肿瘤活性和临床益处。

 

胶质母细胞瘤(GBM)是成人常见的原发性恶性脑肿瘤。在美国,每年新增诊断约13,000例,仍然无法治愈,中位生存期低于2年。替莫唑胺、放疗等是FDA批准的一线治疗方案。对于复发性疾病,虽然有一些抢救治疗方案,但不能改善整体生存率。

 

GBM增殖速度快,供需不匹配导致微环境缺氧,最终形成坏死区,这是GBM的病理组织学特征。GBM缺氧的范围和强度,与肿瘤更短进展期和差的生存率密切相关。

 

虽然贝伐珠单抗是复发性GBM抢救治疗的标准,但多项研究表明,它不能提高生存率。缺氧是贝伐珠单抗耐药的根本原因之一。



 

Evofosfamide(TH-302)

 


 

TH-302由Threshold Pharmaceuticals开发,是一种前药,包含缺氧触发剂2-硝基咪唑,共价连接到溴化的异磷酰胺氮芥(Br-IPM)。作为第二代缺氧激活前药(HAP),TH-302也被设计用来克服早期HAP的局限。


TH-302能够扩散到低氧区域,而不被DT diaphorase激活;在明显或严重的缺氧环境中优先激活,不太可能存在于体内的非疾病组织中;在激活时,有限扩散到周围组织。后一种特征,即所谓的“旁观者效应”,可以使一种HAP,其激活仅限于严重缺氧的肿瘤的次区域,治疗肿瘤的低氧和常氧部分。扩散的潜在限制,表明HAP可能与肿瘤常氧区的另一种治疗方法具有协同效应。

 

TH-302结构及激活(文献1)

 

1期临床显示,TH-302和贝伐珠单抗联用是安全的,并提供了潜在疗效的初步证据,17%的反应率和61%的临床受益率(文献2),Mays Cancer Center,South Texas Oncology andHematology,Dana Farber Cancer Institute等联合开展了2期临床研究:TH-302 in Combination With Bevacizumab for Glioblastoma(NCT02342379),2020年4月结束,最近在Scientific Reports 发表了结果。

 

贝伐珠单抗难治性GBM患者,每2周接受TH-302(670mg/m2)与贝伐珠单抗(10mg/kg)联合治疗。评估包括不良事件、反应和生存情况。患者中位年龄为47岁(范围:19-76岁),24人(69%)为男性。在进入研究时,9(26%)有持续使用皮质类固醇。83%的患者ECOG表现状态为0或1。共有12例(36%)患者发生3-4级药物相关不良事件(AE);未报告5级AE。


在33例可评价的患者中,最佳反应为PR3例(9%)、SD14例(43%)和PD16例(48%)。疾病进展中位时间为53天(95%CI42-113),死亡中位时间为129天(95%CI86-199天)。在联合用药4个月的无进展生存率(PFS-4)为31%,与历史数据3%相比有统计学意义,达到了无进展生存的主要终点。

 


病人概况




副作用


 


主要临床结果



 



总 结



缺氧是实体肿瘤的一个重要特征,构成肿瘤耐药的重要机制。Threshold Pharmaceuticals开发的TH-302,作为一种缺氧激活的前药,在缺氧组织被激活产生效应,可以和其他只在常氧环境下具有活性的药物联合,成为克服肿瘤耐药的新方案。临床2期数据显示其有效性,但是病人样本数量较少,需要接下来进一步验证。

 


参考文献:

  1. Weiss, G. J. et al. Phase 1study of the safety, tolerability, and pharmacokinetics of TH-302, ahypoxia-activated prodrug, in patients with advanced solid malignancies. Clin.Cancer Res. 17(9), 2997–3004 (2011).
  2. Brenner, A. et al.Hypoxia-activated evofosfamide for treatment of recurrentbevacizumab-refractory glioblastoma: A phase I surgical study. Neuro Oncol.20(9), 1231–1239 (2018).
  3. Andrew J. Brenner et al,Phase 2 trial of hypoxia activated evofosfamide (TH302) fortreatment of recurrent bevacizumab‑refractoryglioblastoma,Scientific Reports, (2021) 11:2306

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关键词:
生存率,耐药,缺氧,肿瘤,激活,效应,中位

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