医学前沿:干细胞疗法对糖尿病肾病的研究进展

2021
03/02

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杭吉泰迪干细胞
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糖尿病肾病(DKD)是糖尿病病人最重要的合并症之一。我国的发病率亦呈上升趋势,目前已成为终末期肾脏病的第二位原因,仅次于各种肾小球肾炎。由于其存在复杂的代谢紊乱,一旦发展到终末期肾脏病,往往比其他肾脏疾病的治疗更加棘手,因此及时防治对于延缓糖尿病肾病的意义重大。



2000年全世界糖尿病患者为1.51亿人,到2019年这一数字达到了4.63亿人,占世界成人人口的9.3% [1],故糖尿病是危害公众健康的主要疾病之一。

早期DKD与晚期DKD的症状


早期糖尿病肾病以肾小球高滤过、微量的白蛋白尿(30~300 mg/d)、肾小球肥大、基底膜增厚、系膜扩张、细胞外基质(ECM)蛋白如I型或IV型胶原、纤维连接蛋白、层粘连蛋白等积聚为主,

晚期糖尿病肾脏病变的特征是肾小球滤过率(GFR)进行性下降,肌酐清除率下降,大量蛋白尿(>300 mg/天),肾小球硬化和间质纤维化。通过对血糖和血压的严格控制可以减缓DKD进展为终末期肾病,但是对于DKD的发展不能完全阻止;目前对DKD的治疗仍缺乏有效的治疗措施。



糖尿病肾病的发病机制

DKD主要是由于血糖的升高引起肾脏的微血管损伤,。导致血管紧张素II水平升高,从而导致促炎信号增加,肾小球系膜和肾小管上皮细胞肥大,转化生长因子-β ( TGF-β) 和单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1) 的增加,并产生活性氧(ROS),高浓度的ROS使蛋白激酶C过度活化,可使半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)依赖的凋亡通路活化,促细胞凋亡 。

由于DKD引起的系统性动脉高压和局部血流动力学功能障碍,可能会进一步加重肾内炎症、TGF-β和ECM蛋白的产生。

由以上可见,由于代谢失调使肾脏处于一个慢性炎症环境中,而促使肾脏结构和功能发生改变。



间充质干细胞治疗DKD的机制

MSCs通过旁分泌作用改善DKD


MSCs对DKD的治疗通过其释放的各种营养因子的旁分泌效应被证明是其主要的作用机制 ,主要分为三种类型:包括细胞因子,生长因子和趋化因子 ,其对细胞的生长,迁移,分化,凋亡,炎症,分裂和信号传导等起着重要作用。

间充质细胞生长因子( HGF)通过抑制单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1)的表达来减少巨噬细胞浸润,下调糖尿病大鼠肾脏组织中促炎细胞因子如IL-1β,IL-6和TNF-α的表达,减轻炎症反应;HGF还会通过下调葡萄糖转运蛋白1 (GLUT1)的膜定位来抑制氧化应激,从而进一步减轻高血糖刺激的肾小球损伤(p<0.05)。上皮细胞生长因子(epithelial growth factor, EGF)通过减少足细胞caspase-3的表达减少足细胞的凋亡和损伤(p < 0.05)。



MSCs通过外泌体改善DKD


MSCs除了分泌的营养因子外,还可以分泌外泌体(Exo),后者通过转运mRNA、miRNA、DNA和蛋白质与目标细胞进行信号传导。MSCs所分泌的外泌体可以通过抑制足细胞凋亡和通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路增强自噬而缓解DKD。

MSCs通过在组织损伤的部位定植改善DKD

MSCs在体内和体外具有多元分化能力,Wong等人研究了MSCs在体外与氧化损伤的系膜细胞共培养时具有分化为肾小球系膜细胞的能力。



间充质干细胞的临床应用

DKD的临床前研究表明,基于MSCs的治疗是治疗DKD的一种有效的治疗方法

基础研究


Jing等人证实了miR-486可以直接调控Smad1的表达,进而增加mTOR介导的自噬通量,在高糖诱导的MPC5细胞和DN小鼠中,脂肪MSCs来源外泌体(ADSCs-Exo)携带的miR-486可以转移至足细胞,并发挥自噬激活剂作用,促进自噬减轻细胞损伤(p < 0.01) 。

Nagaishi等人证明MSC-Exos抑制STZ诱导的糖尿病大鼠肾小管上皮细胞(tubular epithelial cells, TECs)的凋亡和变性从而改善DKD 。

临床案例


2018年9月吉林某医院肾内科对12例糖尿病肾病患者临床研究,经双肾动脉介入及外周静脉移植干细胞干预DKD,经过干细胞疗法干预后,MSC来源的BMP-7通过在体内和体外抑制TGF-β/Smad信号通路,改善肾小球纤维化和足细胞损伤(p < 0.05),肾组织mTOR和纤维化标志物表达显着降低,干细胞显著改善肾功能,促进肾组织恢复。


小结


MSCs主要通过其旁分泌及其分泌的外泌体来促进肾脏病理损伤的修复,调节炎性和免疫性反应,在各种DKD模型中展现了十分巨大的潜力,应用MSCs治疗DKD变得越来越可行,但其应用于临床时的安全性,移植的MSCs在体内存活和维持功能的时间、最佳给药方案、多次注射的长期效果等仍需进一步评估。这些因素如果能够被明确,干细胞治疗将成为DKD患者的另一种选择。


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关键词:
干细胞疗法,糖尿病肾病,肾小球,医学,研究,泌体

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