MYC拷贝数扩增肿瘤类器官模型

2021-03-01 科途医学

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MYC癌基因家族简介

MYC癌基因家族是目前研究最为广泛的一种核内癌基因，已被证实在许多的人类肿瘤的恶性进展中起重要作用，成为近年来分子生物学的研究热点之一^【¹^】。MYC癌基因家族由三个成员组成：C-MYC，MYCN和MYCL，它们分别编码c-Myc，n-Myc和l-Myc。在致癌过程，原癌基因MYC是大量生长促进信号传导通路的交叉汇合点，协调增殖、凋亡、分化和新陈代谢。同时也是许多配体-膜受体复合物下游的即刻早期应答基因（图1）。

图1.MYC调控细胞生长和增殖（ChiV. Dang，2012，cell）

(A)MYC原癌基因位于受体信号转导通路下游，这些信号对MYC基因进行正向或负向调控。MYC生成转率因子MYC，MYC进而与Max形成二聚物结合到靶向DNA序列或E盒（Eboxes，带有5-CANNTG-3序列）上调控与细胞生长和增殖有关的基因转录。WNT信号与APC一起负调控β-catenin，β-catenin核易位可参与反式激活MYC，因此APC缺失会导致组成性的致癌MYC表达。

(B)当发生基因扩增、染色体易位或上游调控因子如APC缺失导致MYC调控失常时，MYC的表达可引起53或Arf检查点激活。p53或ARF突变失去对MYC的检查点调控，可引发MYC的全部致癌潜能。

在20%～40%的小细胞肺癌细胞系和患者肿瘤中观察到MYC家族成员扩增和过表达。肺癌，胃癌，乳腺癌等，某些神经母细胞病，粒细胞性白血病，视网膜母细胞瘤，成骨肉瘤，软骨肉瘤，脊索瘤，脂肪肉瘤，横纹肌肉瘤，何杰金氏病及头部肿瘤等多种肿瘤中均有MYC基因的扩增或过度表达。

靶向MYC通路的药物研发策略

虽然抑制MYC是治疗许多类型癌症的有效方法，但由于MYC的蛋白质结构具有不可成药性，直接靶向MYC蛋白的药物极难研发。为了克服这些障碍，研究人员采取靶向MYC通路的下游分子来阻止肿瘤生长的间接抑制方法^【^2】。2019年11月美国西北大学的研究发现，可通过破坏MYC/MAX异源二聚化，增强MYC降解和抑制MYC驱动基因表达，表明小分子MYC抑制剂未来作为抗癌药物的潜力^【^3】。目前靶向MYC治疗癌症的小分子见下表^【^4】。

Target	Compound names	Clinical testing
MYC transcription
BRD4	JQ1	Preclinical testing only
——	GSK525762	Phase1/2 in solid and hematologic malignancies
CDK7	THZ1	Preclinical testing only
CDK7/CDK9	Roscovitine	Phase 1/2 in advanced solid tumors
CDK9	Flavopiridol	Phase 1/2 in hematologic malignancies
——	PC585	Preclinical testing only
MYC translation
mTORC1	RapaMYCin/RAD001/CCI-779	Phase 1/2/3/4 in multiple cancers
AKT	MK2206	Phase 1/2 in multiple cancers
PI3K/mTOR	BEZ235	Phase 1/2 in multiple cancers
MYC stabilization
USP7	P22077	Preclinical testing only
USP28	Not available	——
USP36	Not available	——
AURKA	MLN8237	Phase 1/2 in multiple cancers
PLK1	BI 6727	Phase 1/2/3 in advanced solid tumors and AML
——	BI 2536	Phase 1/2 in advanced solid tumors and AML
MYC activation
MYC–Max complex	10058-F4	Preclinical testing only
Synthetic lethality
CDK1	Purvalanol A	Preclinical testing only
——	P276-00	Phase 1/2 in multiple cancers
CHK1	LY2606368	Phase 1/2 in multiple cancers
GLS	CB-839	Phase 1/2 in solid and hematologic malignancies

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为助力MYC癌基因失调的靶向药物研发，科途医学利用类器官培养技术成功构建了包含MYC驱动基因扩增的肿瘤类器官模型，包含胃癌、印戒细胞癌、肺癌、乳腺癌在内的多个癌种，产品具体信息见下表。

表1 MYC Amplification系列产品信息

CAT#	临床病例	MYC Amplification（8q24.21）	Other Pathogenic Mutation
KO-47650	胃癌印戒细胞癌	48.0 拷贝扩增	TP53 H179D/VEGFA/CCND3 扩增
KO-45404	肺癌	3.0 拷贝扩增	EGFR 19DEL / EGFR T790M /EGFR C797STP53 C135Y/EGFR /MET扩增
KO-97754	乳腺癌	6.0 拷贝扩增	ESR1 D538G/CCND1/CCND2/CCND3 扩增
KO-96253	肺癌	3.0 拷贝扩增	EGFR L858R/EGFR /MET/CDK6 扩增
KO-40248	卵巢癌	4.0 拷贝扩增	BRAC2 .K2370N/TP53 R213*FGFR4/CCND1/PIK3CA 扩增
KO-30840	横纹肌肉瘤	104.59 拷贝扩增	TP53 D41N/TP53 D41Efs*2
KO-34431	肺癌	4.45 拷贝扩增	PIK3CA N345K/EGFR exon18 E709_T710delinsD/TP53 Y234C/
KO-14324	卵巢癌	5.58 拷贝扩增	HNF1A T10M/TP53 R342P/AKT1/IGF1R 扩增
KO-76654	结直肠癌	5.75 拷贝扩增	SPTA1 R1224W/*APC Q1328/RSPO2 R54Q/IDH2 V50M/TP53 R273H/CDK8** 扩增
KO-91495	肺癌	3.0 拷贝扩增	*HER2 20INS YVMA /TP53 exon4 c.282dup p.S95Ifs54 /**CCND1 扩增

[1]Chi V, Dang. MYC on the Path to Cancer[J]. Cell, 2012.

[2]Feven Tameire et al., (2019) ATF4 couples MYC-dependent translational activity to bioenergetic demands during tumour progression. Nature Cell Biology. DOI: 10.1038/s41556-019-0347-9.

[3]Small-Molecule MYC Inhibitors Suppress Tumor Growth and Enhance Immunotherapy. Cancer Cell. VOLUME 36, ISSUE 5, P483-497.E15, NOVEMBER 11, 2019.

[4]Hui Chen, Hudan Liu & Guoliang Qing. Targeting oncogenic MYC as a strategy for cancer treatment. Signal Transduction and Targeted Therapy 3, 5 (2018) doi:10. 1038/s41392-018-0008-7.