CDKN2A/2B基因突变类器官药理模型

2021-03-01 科途医学

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CDKN2A/2B都是抑癌基因，均位于9号染色体，分别编码p16^CDKN2A和p15^INK4B蛋白，可以抑制CDK激酶的活性，调控G1细胞周期。CDKN2A/2B的失活可能导致细胞生长和增殖失控，导致癌症发生^【¹^】。(图1/图2)

图1.CDKN2A/2B调控细胞周期（AleaA. Mills, Nature Review Cancer, 2010）

CDKN2A/2B是转移性肿瘤最常见的体细胞突变基因，在许多肿瘤中经常发生缺失、突变或者高甲基化，包括头颈部肿瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、胶质瘤、食管鳞癌、膀胱癌和T细胞淋巴瘤等，其中CDKN2A被认为是癌症中仅次于p53的第二大最常失活的基因。

图2.表观遗传调控CDKN2A/2B表达（AleaA. Mills, Nature Review Cancer, 2010）

一般认为，CDKN2A/2B基因功能缺失型突变可能会导致CDK2/4/6异常激活，因此CDK抑制剂可能作为一种CDKN2A/2B变异患者的潜在治疗方式。一项是基于黑色素瘤细胞系的研究支持这一假设。研究结果表明CDKN2A甲基化、突变或p16(INK)(4A)蛋白缺失与对CDK4/6抑制剂帕博西林Palbociclib敏感性增加相关^【²^】。但在另一项研究中，对于P16/CDKN2A缺失的伊马替尼/舒尼替尼耐药性胃肠道间质瘤(GIST)患者，帕博西林单药治疗无效^【³^】。

帕博西林在ER阳性Her2阴性乳腺癌中获批上市，其在其它肿瘤适应症的研究，特别是协同用药研究正成为热点。因此对于CDKN2A/2B基因突变治疗药物的开发和协同用药研究一直是医学研究者关注的热点。

目前，科途医学通过模拟肿瘤生长微环境，成功构建出包含多种驱动靶点突变和体细胞突变的肿瘤类器官模型，其中包括CDKN2A/2B基因突变的系列产品如下（见表1）：

表1科途医学CDKN2A/2B基因突变模型信息

CAT#	临床病例诊断	CDKN2A/2B Mutation	Other Pathogenic Mutation
KO-73325	胰腺癌肺转移	CDKN2A H83R	KRAS G12D/ TP53 c.241dup p.T81Nfs*68/ALK-HEPACAM2 Fusion
KO-59933	肺癌	CDKN2A G45R	FGFR4 扩增
KO-58075	食管癌	CDKN2A V115L	TP53 R249G/TP53 G245D
KO-65478	胃癌	CDKN2A R80*	XPO1 E571K/XPO1 E571K
KO-41723	膀胱癌	CDKN2A/CDKN2B Deletion	SPTA1 .G505R/PIK3CA E545K/FGFR3 Y373C/FOXO1 P519L/MED12 G44D
KO-46617	胰腺癌	CDKN2A/CDKN2B Deletion	KRAS G12V/TP53 V203E
KO-43060	食管癌	CDKN2A/CDKN2B Deletion	PIK3CA Q546K/ STK11 P294L/
KO-96253	肺癌	CDKN2A/CDKN2B Deletion	EGFR L858R/EGFR /MET/MYC/CCND1/CDK6 扩增

相关服务

类器官模型构建服务
类器官模型鉴定相关检测服务
细胞药效检测服务
药物协同效应检测服务
PDOX小鼠模型体内药效检测服务

参考文献

Toyokuni S . Mysterious link between iron overload and CDKN2A/2B[J]. Journal of Clinical Biochemistry & Nutrition, 2011, 48(1):46.
Young R J , Waldeck K , Martin C , et al. Loss of CDKN2A expression is a frequent event in primary invasive melanoma and correlates with sensitivity to the CDK4/6 inhibitor PD0332991 in melanoma cell lines[J]. Pigment Cell & Melanoma Research, 2014, 27(4):590-600.
Clin Cancer Res. 2019. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3127).