心脏手术中使用氨甲环酸的暴露量-效应关系 ——基于模型的Meta分析（2021.02）

2021-03-01 古麻今醉

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勤保障部队第九二〇医院麻醉科李娜编译 1614308315(1).jpg

译者按

心脏手术中高剂量的氨甲环酸是否比低剂量氨甲环酸更有效减少出血，且术后惊厥发生情况如何，目前并不清楚。研究氨甲环酸的暴露量-效应关系十分必要。

概述：氨甲环酸是一种抗纤溶药物，广泛用于围术期。其可在体外循环术中减少术后出血、输注红细胞及再开胸率。但是氨甲环酸安全有效的剂量尚无共识。因为氨甲环酸可能引起术后惊厥，且与剂量相关。特别是体外循环术中安全有效的氨甲环酸剂量目前尚不清楚。基于模型的Meta分析方法给出了证据。

1.基于模型的Meta分析发现低剂量氨甲环酸（总量20 ml/kg）足以减少体外循环术后出血及红细胞输注率；

2.高剂量氨甲环酸虽然能更有效，但术后惊厥发生率增加了，特别在术后出血高风险手术中。

本研究采用了基于模型的Meta分析方法。该方法是一种定量分析方法，它通过收集文献的临床研究数据，建立数学模型进行分析。是系统评价药物有效性和安全性的重要工具。本研究共纳入82项临床试验，包含49817例患者。其中用于药效分析的为64项临床随机对照试验，包含12378例患者；术后惊厥发生风险分析为10项临床随机对照试验和18项观察性研究，包含37439例患者。

有73种氨甲环酸用药方法，总量为5.5 mg/kg到20 g。减少术后出血的氨甲环酸最大效应为40%，EC50为5.6 mg/L。低剂量氨甲环酸（总量20 mg/kg）可以达最大效应的80%，而高剂量氨甲环酸（总量80100 mg/kg）可达到最大效应的90%。与未用氨甲环酸的患者比较，低剂量和高剂量氨甲环酸增加术后惊厥的风险分别是1.2倍和2倍。

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本研究结果提示心脏手术后出血量及红细胞输注率减少与氨甲环酸呈剂量依赖关系。通过建立最大效应模型描述了氨甲环酸的暴露量-效应关系。通过此模型可以看出，当氨甲环酸有效剂量超过减少术后最大出血量80%时，其效应逐渐变小。比如，低剂量氨甲环酸（负荷量10 mg/kg，随后1 mg/kg/h，持续泵注12h）可以达到减少术后最大出血量及红细胞输注率的80%效应。而5倍剂量（100 mg/kg）仅比低剂量氨甲环酸多减少了58 ml的出血量，红细胞输注率仅减少了2%。低剂量氨甲环酸输注方法可以是负荷量10 mg/kg，随后1 mg/kg/h，持续泵注12h，也可以是术前单次剂量20 mg/kg。这两种方法均可达到减少最大出血量80%。术后没有必要追加氨甲环酸，因为即便药物会逐渐代谢，但术后8h内氨甲环酸的血药浓度依然大于或等于EC50，从而起到减少术后出血的作用。

此外，基于模型的Meta分析提示我们术后惊厥与氨甲环酸剂量相关。与未使用氨甲环酸的患者比较，高剂量氨甲环酸（80100 mg/kg）术后发生惊厥高出2倍，低剂量（20 mg/kg）为1.2倍。当然除了氨甲环酸以外，还有其他独立危险因素，比如年龄，肾功能不全，体外循环时以及开心手术等。特别是体外循环和开心手术是独立于氨甲环酸以外的高危因素。这些因素往往也是术后出血的高危因素。本研究还发现在这类型患者或手术中如果应用高剂量氨甲环酸，不仅仅没有显著降低术后出血，反而提高了术后惊厥的发生率。

综上所述，低剂量氨甲环酸（总量20 mg/kg）是降低体外循环术后出血及红细胞输注率的适宜剂量。

评论：文章的结论不难推断。因为已有研究提示氨甲环酸带来的术后惊厥有剂量依赖关系。但本文应用了基于模型的Meta分析，更有力的证明了高剂量氨甲环酸不仅仅没有更显著的降低术后出血及红细胞输注率，而且增加了术后惊厥的发生风险。然而研究药物的暴露量-效应关系，强烈依赖于预测的药物剂量无偏差。但本研究的氨甲环酸浓度是模拟出来的，实际药物浓度不可用。其次，暴露量-效应关系也依赖于对结果评估无偏差。对于疗效的评估，偏差无统计学差异，但对于术后惊厥的评估存在显而易见的偏差，可能低估了术后惊厥发生率。因此本文结论十分谨慎，仅仅提示了低剂量氨甲环酸可有效减少体外循环术后出血及红细胞输注率，而没有强调术后惊厥的情况。下定论还需要尽量减少偏差以及提高纳入研究的质量。