免疫营养系列之四口服免疫营养对消化道肿瘤术后并发症发病率的影响：一项全国性队列研究

2021-03-01 古麻今醉

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患者的营养状况是肿瘤治疗中的一个重要问题，营养摄入不足、肌肉蛋白消耗和全身炎症反应综合征等因素造成了肿瘤患者营养不良状态。营养管理现已纳入加速康复外科（ERAS），并建议术前使用免疫营养。欧洲临床营养与代谢学会制定的国际指南建议，对营养不良和高危患者，应在大型肿瘤手术前7天给予免疫营养。既往随机对照试验和meta分析提供了免疫营养用于消化道肿瘤围术期的证据，显示总体术后并发症发生率降低，并且住院时间缩短。

虽然临床指南中引入了免疫营养，但其使用仍存争议，主要由于随机对照试验样本量较小和潜在的利益冲突。近期有两项研究显示术前免疫营养对术后结局的影响较小。Challine等人评估了免疫营养对消化道肿瘤术后90天的并发症发病率、生存率和住院时间的影响，其结果发表于2019年《Annals of Surgery》。

方法

该研究是一项队列研究，使用1%的法国国家医疗保险系统数据库样本，其覆盖了法国人口的98.8%，数据库中有78万例患者所有门诊报销的医疗费用、住院数据和全因死亡登记。经测试，该数据库可代表全国人口的年龄、性别、职业和医疗费用数据。住院数据由所有法国私立或公立医院提供，信息包括医院识别码、入院和出院日期、诊断代码、诊断相关编码和国家手术分类（描述了外科内镜和放疗等操作）。

从2012年1月1日到2016年12月31日，通过交叉匹配ICD10癌症编码识别患者。免疫营养组是根据术前45天内以口服冲击疗法（Oral Impact，代码1190280）规定的免疫营养报销后成立的。之所以选择该产品，是因为国家指南要求腹部大手术术前使用口服冲击疗法，而且它是法国唯一可报销的口服免疫疗法。没有免疫疗法报销记录或报销日期无法获取的患者被纳入对照组。

排除标准：年龄＜18岁，二次入院行消化道手术或急诊手术的患者。亚组分析排除了ICD10编码中C78定义的未知原发肿瘤部位。

协变量：人口统计学特征包括年龄、性别、癌症位置、医院类型以及全民医疗保险。根据Bannay等人报告的版本，为每位患者构建Charlson共病指数。通过识别ICD10代码采集阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）、炎症性肠病（IBD）、肥胖（体重指数＞30kg/m2）及营养不良等既往史。采集手术信息如入路、类型、吻合口和手术日期。

主要指标是术后90天的严重并发症发病率，定义是首次住院期间或首次出院后90天内发生并发症。按照Clavien-Dindo分类标准，III级、IV级和V级为严重并发症。还研究了所有感染并发症，包括肺炎、尿路感染、伤口感染以及其他非感染性并发症如肝衰竭、出血、呼吸衰竭和肾衰竭。

次要结果是死亡率和住院时间（LOS）。死亡记录一直持续到2018年3月。90天死亡率定义为术后90天内死亡。长LOS定义为每种外科手术的第三个四分位数，结直肠手术为16天、上消化道手术25天以及肝胆胰手术23天。

结果

最终纳入1771例患者。根据癌症类型进行亚组分析，结直肠组占72%（n=1279），肝胆胰组占14%（n=256），上消化道组占12%（n=218）。平均年龄为68.5±12.1岁，女性占41%（n=733），肥胖患者占15%（n=265），营养不良患者占25%（n=443）。

基线特征见Table 1，免疫营养组（IN）占34%（n=606），非免疫营养组(no-IN)占66%（n=1165）。两组间年龄（IN：67.1±11.8 vs no-IN：69.2±12.2, P＜0.001）、OSAS（IN：6.8% vs no-IN：3.9%, P=0.01）、化疗史（IN：20.0% vs no-IN：14.2%, P=0.002）、放疗史（IN：16.8% vs no-IN：10.6%, P＜0.001）及过去3个月内使用其他ONS（IN：49.5% vs no-IN：31.8%, P＜0.001）有显著性差异。

开放手术占65.5%，两组间没有统计学差异。IN组中涉及消化道吻合的比率显著高于对照组（IN：89.4% vs no-IN：83.0%，P＜0.001）。免疫营养使用比例逐年上升（P＜0.001），从2012年到2016年，大手术前的免疫处方从23%增加到42%。

并发症情况见Table 2。并发症发生率为58%（n=1026），严重并发症占20%（n=352）。单变量分析中，两组90天严重发病率无显著性差异（OR: 0.86, 95%CI: 0.67-1.10）。调整后（Table 3），整个人群和不同亚组的严重发病率仍然没有显著性差异（OR: 0.91, 95% CI: 0.73-1.14）（Table 4）。

平均随访时间33±20 月，生存率分析未发现显著差异（OR: 0.89, 95%CI: 0.73-1.08）。免疫营养与90天死亡率无相关性（OR: 0.79, 95% CI: 0.46–1.35）。

免疫营养组的住院时间较对照组显著降低，调整后的系数为-1.26d（95% CI: -2.4 to -0.1）。长LOS的发生率在IN组较低（OR: 0.8，95%CI: 0.65-0.98）。亚组分析中，结直肠组的长LOS发生率较低（OR: 0.73，95%CI: 0.57–0.93），但其他亚组中无显著性差异。

结论

大型消化道肿瘤手术前使用免疫营养显著缩短了住院时间，但与并发症发病率或死亡率无关。

醉翁之艺点评

在这项大规模的全国性队列研究中，术前免疫营养和对照组在严重并发症、90天发病率和死亡率等方面没有显著性差异。在亚组分析中，感染性和非感染性并发症未发现显著差异。免疫营养组的住院时间较对照组显著缩短。

免疫营养包含免疫调节剂，如精氨酸、n-3脂肪酸和酵母提取物中的RNA。使用精氨酸是基于免疫调节和炎症调节作用，N-3脂肪酸也能调节炎症反应，核苷酸和RNA的补充可能避免T淋巴细胞和IL-2合成的减少。免疫营养的使用指南主要是基于降低感染并发症的发生。但是在该研究中，免疫营养和感染率之间的关系并不明显，与既往临床研究和meta分析中相似。另一方面，该研究主要分析了90天严重并发症和总发病率，未针对具体并发症（如术后麻痹性肠梗阻）进行进一步比较，结果欠全面。

该研究发现，倾向得分加权和亚组分析中，结直肠手术前免疫营养与住院时间存在相关性。这与既往几项研究结果是相似的，但在该研究中，由于不同医疗中心的出院标准和围术期加速康复外科管理策略的差异，无法排除后两者对住院时间的影响。

该研究的优势是样本量大，随访时间较长，纳入了所有消化道手术的患者，为后续对特定领域的研究提供了可能性。

该研究存在一些局限性。医疗保健数据库中的数据主要是以保险报销为目的，可能存在计量偏差；未明确营养不良的诊断标准，可能影响营养不良的发生率；无法衡量患者对免疫营养的依从性，只能评估治疗的补偿情况；无法确定术后是否使用了免疫营养，可能影响了术后并发症和术后转归。

总之，免疫营养的使用与住院时间缩短有关，但与90天并发症发病率、感染或非感染并发症以及死亡率无关。这些结果对大型消化道手术术前系统性应用免疫营养提出了新的考量。

赵曦宁编译葛圣金审校

参考文献：

Challine A, Rives-Langes C, Danoussou D, Katsahian S, Ait Boudaoud A, Gaujoux S, Dousset B, Carette C, Lazzati A, Czernichow S. Impact of Oral Immunonutrition on Postoperative Morbidity in Digestive Oncologic Surgery: A Nation-Wide Cohort Study. Ann Surg. 2019 Mar 26. doi: 10.1097/SLA.0000000000003282.