Bardoxolone对Alport综合征患者预后的作用

此次我们介绍的RCT是尚未发表的3期RCT 研究（CARDINAL study）。该研究是一项双盲、随机、安慰剂对照、多国、多中心研究

受试者标准：

• 为经基因或组织学确诊为Alport综合征患者

• 年龄为12-70岁

• eGFR为30-90 mL/min/1.73m²

• 尿白蛋白肌酐比值(UACR)≤3500 mg/g

• 排除BNP升高或有心力衰竭病史的患者

• 可以接受RAAS阻断剂治疗

患者以1:1的比例（BARD：安慰剂）随机分组，BARD或匹配安慰剂的剂量为20 mg（基线UACR≤300 mg/g）或30 mg（基线UACR > 300 mg/g）

治疗方案：治疗48周；48-52周停药；52-100周继续治疗；停药至104周

主要终点是48周及100周时，eGFR相对于基线的变化

次要终点是52周及104周（停药4周）eGFR相对于基线的变化

该研究共入组157例患者，基线特征：

• 年龄39±15岁，23例(14.6%)患者< 18岁

• 58.0%为女性，75.8%为白人

• 77.7%接受RAAS阻断剂治疗

• 基线eGFR为62.8±18.0 mL/min/1.73 m²，分别有56.1%和40.1%的患者患有2期或3期CKD

• 基线UACR为141.0 mg/g (95%CI 100.9-197.0)，UACR≤300 mg/g和 > 300 mg/g的患者分别为54.1%和45.9%

• 在入组的患者中，144例(91.7%)患者通过基因检测确诊为Alport综合征（98例[68%]X连锁[57%女性，43%男性]，43例[30%]常染色体显性或隐性遗传，3例[2%]遗传方式未知），8.3%通过使用电子显微镜的组织学评估确诊

2019年底REATA公司披露了48及52周的随访结果：

• 治疗48周后，BARD治疗组的患者平均eGFR高于安慰剂组9.50 mL/min/1.73 m²，p < 0.0001

• 第52周（治疗48周且停药4周），BARD治疗组的患者平均eGFR仍高于安慰剂组 5.14 mL/min/1.73 m²， p = 0.0012

• BARD治疗组患者与安慰剂组有相当的安全性。

  
  

2020年底该公司披露了100及104周的随访结果：

• 随访第100周时，使用BARD的患者平均eGFR高于安慰剂组7.7 mL/min/1.73 m²， p = 0.0005

• 在第104周（停药4周），BARD治疗组的患者平均eGFR仍高于安慰剂组4.3 mL/min/1.73 m²，p = 0.023

• BARD治疗通常耐受良好

• 在长期扩展研究(EAGLE)，对于完成3年治疗的14例患者，BARD治疗患者的eGFR较基线平均增加11.0 mL/min/1.73 m²

接下来，我们看看Alport专家们怎么说

Alport UK的Colin Baigent和Rachel Lennon早在2018年就对于CARDINAL研究表达了深切的关注和忧虑。忧虑主要来自于以下三点：

一、当年BEACON试验主要评估BARD在2型糖尿病CKD患者的疗效和安全性。独立数据和安全性监测委员会（IDSM）提前终止了该RCT，因为BARD治疗组较安慰剂组的心力衰竭住院率或死亡风险过高（RR，1.83；95%CI，1.32-2.55；P < 0.001）。

二、BARD增加了尿白蛋白排泄。既往大量研究表明尿白蛋白与ESRD进展的风险增加呈正相关。虽然BARD短期内可以改善eGFR，但长期增加尿蛋白排泄可能加速肾功能的恶化。

三、Alport综合征患者总体年龄偏小，CARDINAL研究的随访时间（48周或100周）不足以采集到足够的有肾脏临床意义的安全性数据（ESRD）。

其实在2019年FDA和EMA相继授予了BARD的孤儿药资格，用于治疗Alport综合征。作为临床医生，我们不仅要考虑药物的有效性，更要多为患者考虑药物的安全性，尤其是long-term安全性

因为CARDINAL研究最终原文还没有发表，有许多的数据还看不到，希望等文章发表后有机会与各位同道共同鉴赏