Nature子刊：乔杰院士团队首次对植入前胚胎在单细胞分辨率上多个层面的调控关系进行了全面联合分析

2021-03-02 生物世界

我行我show！中国医院管理案例评选，医院卓越管理实践大秀场。点击查看

哺乳动物胚胎发育起始于受精卵。胚胎在卵裂期发生合子基因组激活（ZGA），不断分裂、分化，形成具有内细胞团（ICM）和滋养外胚层（TE）细胞的囊胚。这一过程中发生了剧烈的转录和表观遗传变化。

乔杰团队前期完成了对配子及早期胚胎各发育时期转录组、甲基化组等图谱的绘制，为生殖领域相关研究提供了重要的线索。早期胚胎发育分子事件变化剧烈，同一阶段不同胚胎及同一胚胎内不同的细胞间均存在较高异质性，这对于胚胎发育的转录和表观遗传学调控研究十分重要。

近日，北京大学第三医院乔杰/闫丽盈团队在 Nature Communications 杂志发表了题为：Single-cell multiomics sequencing reveals the functional regulatory landscape of early embryos 的研究论文。

研究团队开发了一种单细胞多组学测序技术（scNOMeRe-seq），该技术可同时对单个细胞的RNA表达、DNA甲基化、染色质可及性进行分析。

团队利用这一技术首次对哺乳动物植入前胚胎在单细胞分辨率上多个层面的调控关系进行了全面联合分析。

scNOMeRe-seq示意图

该研究的主要发现有：

1、利用胚胎中单细胞DNA甲基化信息的特征，成功实现了对从合子到八细胞发育阶段的每个卵裂球进行遗传谱系重建分析；在此基础上，进一步研究发现，胚胎在前三次分裂过程中，胚胎中卵裂球间的转录异质性逐渐增加，细胞的不对称分裂可能是导致卵裂球在前三次分裂过程中转录组异质性逐渐增加的主要原因；

2、既往研究发现，卵母细胞基因组在转录活跃的基因区高度甲基化，而在基因间区呈低甲基化。精子基因组在基因间区处于高甲基化水平。本研究发现，在植入前胚胎发育过程中，母本基因组高甲基化区域主要富集在基因区域，而父本基因组高甲基化区域主要富集在远端的基因间区。结果提示，来源于卵母细胞和精子的等位基因间的DNA甲基化水平的差异在整个植入前胚胎发育过程中维持不变。进一步研究发现，在植入前胚胎发育过程中基因区域DNA甲基化与转录的正相关主要由母本基因组所致，父本基因区域的DNA甲基化与基因转录不相关；

3、通过对植入前胚胎的转录组和染色质开放性的动态变化进行整合分析，发现了一系列可能参与调节ZGA过程的顺式作用元件。包括多种组蛋白修饰 （H3K4me3，H3K27ac和H3K27me3）在内的多个层面表观遗传学修饰，并发现重复元件精确调节这些顺式作用元件的活性，可确保合子基因组的正确激活。此外，单细胞水平转录因子活性和转录水平分析表明，Klf4、Rarg和Nr5a2在ZGA中可能具有重要作用；

4、研究确定了参与调节囊胚ICM/TE特异性转录调控网络的顺式作用元件，其中部分顺式作用元件早在合子时期已被激活，其余部分在发育过程中逐步激活。参与TE谱系特异性转录因子（Tcfap2a和Gata家族）在激活TE分化和抑制ICM分化中起着双重作用。

以上研究 不仅为植入前胚胎发育过程中的功能性调控提供了新的见解，而且为表观遗传调控机制的解析提供了启示 。

北京大学第三医院闫丽盈研究员和乔杰院士为该论文的通讯作者，王洋博士后、袁鹏博士、严智强博士和杨铭博士为该论文的共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金和北京大学临床科学家计划专项支持。