首个P53突变抑制剂III期临床失败

12月28日，纳斯达克上市公司Aprea Therapeutics宣布旗下P53突变抑制Eprenetapopt联合阿扎胞苷一线治疗骨髓增生异常综合征（MDS）的III期临床未达主要临床终点。

该III期临床试验共招募154例受试患者，全部患者以1：1比例随机分入实验组（给予阿扎胞苷+Eprenetapopt进行治疗）和对照组（阿扎胞苷单药治疗）。

试验结果显示：实验组完全缓解率（CR）为33.3%（95%CI:23.1%-44.9%），而对照组为22.4%（95%CI:13.6%-33.4%），P=0.13。

虽然阿扎胞苷+Eprenetapopt比阿扎胞苷单药治疗完全缓解率高约50%，但因P值大于0.05，故该数据不具备统计学意义，即该项III期临床研究未达主要终点。

该消息使Aprea Therapeutics的股价瞬间崩盘，下跌78%，由前一日的25.09美元/股降至28日收盘的5.50美元/股。

p53蛋白于1979年在SV40致瘤动物血清的免疫沉淀实验中被鉴定到，但因最初鉴定的是其突变蛋白，故编码p53蛋白的基因早期被冤枉为原癌基因，直到1989年，才被证实野生型p53基因是抑癌基因。

后续研究发现，在所有恶性肿瘤中，50%以上会出现p53基因突变，比例远高于其它常见的基因突变。

p53基因突变后，由于其空间构象发生改变，失去了对细胞生长、凋亡和DNA 修复的调控作用，p53基因由抑癌基因转变为原癌基因。

Eprenetapopt是首个P53突变抑制剂，亦称APR-246，由Wiman等于20多年前发现，剑桥大学等研究人员于2020年11月发表文章揭示Eprenetapopt抗肿瘤作用机制。

APR-246在体内生成活性分子MQ，MQ可作用于突变p53蛋白恢复其野生构型，并且可通过结合谷胱甘肽（GSH）或抑制抗氧化酶来诱导氧化应激，进而诱导癌细胞凋亡，这是APR-246介导的癌细胞死亡的两种主要机制。

因P53基因在超过50%的肿瘤中表达，作为首个P53突变抑制剂，Eprenetapopt被寄予厚望。

美国临床试验中心网站（clinicaltrials.gov）登记Eprenetapopt在全球开展了12项临床研究，适应症包括髓系白血病、非小细胞肺癌、食管癌等等。

Eprenetapot在骨髓增生异常综合征（MDS）适应症上已获FDA认定突破性疗法、孤儿药地位和快速通道资格，急性髓系白血病（AML）适应症获FDA快速通道资格认定，欧洲药品管理局给予其治疗MDS、AML和卵巢癌的孤儿药地位。

然而，联合阿扎胞苷一线治疗骨髓增生异常综合征（MDS）的III期临床是Eprenetapopt目前唯一进行的III期临床研究，本次III期临床失败无疑为Eprenetapopt未来开发埋上了一层阴影。

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参考资料

1.clinicaltrials.gov

2.https://www.globenewswire.com/news-release/2020/12/28/2150874/0/en/Aprea-Therapeutics-Announces-Results-of-Primary-Endpoint-from-Phase-3-Trial-of-Eprenetapopt-in-TP53-Mutant-Myelodysplastic-Syndromes-MDS.html

3.EMBO Mol Med . 2020 Dec 14;e10852.