罗哌卡因腹腔注射可缩短晚期卵巢癌术后开始化疗的时间间隔:一项随机对照双盲试点研究

2021
02/26

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古麻今醉
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卵巢恶性肿瘤是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一,晚期卵巢癌预后差,术后辅助化疗已为标准的治疗方案。局部麻醉剂(LA)具有抗炎镇痛作用。研究表明,区域麻醉可通过阻断传入伤害性传递来抑制手术应激反应,降低肿瘤术后复发和转移风险。2020年Jane M. Hayden等人在《British Journal of Anaesthesia》上发表了一篇题为《Intraperitoneal ropivacaine reduces time interval to initiation of chemotherapy after surgery for advanced ovarian cancer: randomised controlled double-blind pilot study》的随机对照研究,观察了腹腔注射罗哌卡因对晚期卵巢癌术后开始化疗的时间间隔的影响。现介绍如下:

背景

卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤。延长晚期卵巢癌生存期的最佳治疗方法是原发性减瘤手术,同时切除所有肉眼可见肿瘤,并联合铂基化疗。术后并发症、住院时间延长、康复时间长、局部和全身中至重度炎症反应是很常见的;以上这些都可抑制或延迟辅助化疗的实施。而缩短手术和开始辅助化疗之间的时间间隔与生存时间延长有关,减轻围术期应激可加快患者早期康复,提前辅助化疗时间。

区域麻醉可以通过阻断伤害性刺激传递来抑制手术应激反应,从而阻断中枢神经系统的有害输入。回顾性研究表明,区域麻醉可降低肿瘤术后复发和转移风险。当局部麻醉剂直接用于腹膜表面,可加快肠动力恢复,抑制手术的神经内分泌反应,减少阿片类镇痛药物的使用。

本试验的目的是研究罗哌卡因腹腔注射在围术期中的应用,观察其是否可改善术后恢复、减少阿片类药物消耗、并缩短术后辅助化疗的启动时间。

研究共纳入2014年11月至2017年9月期间58名卵巢癌手术患者。17名受试者被排除,1名患者退出。因此,每组20名受试者被纳入本试验研究,并完成了本项研究(见图1)。

图1.患者纳入流程图

麻醉和手术

所有受试者均按标准化方案进行麻醉如下:在麻醉诱导前,在T8-T11水平置入胸段硬膜外导管,并给予2-3ml的甲哌卡因20mg/ml的试验剂量;术中罗哌卡因硬膜外镇痛。麻醉维持使用吸入麻醉,根据需要输注瑞芬太尼。肌松药选用罗库溴铵,并行肌松监测。在低流量系统中使用空气中含氧的机械通风(FiO2=0.3),以保持呼气末CO2在4.5-5.5kPa之间。监测有创动脉压、外周血氧饱和度、心电图,血流动力学评估使用PICCO或心排。以目标导向液体治疗指导术中液体管理。平均动脉压维持在65mmHg以上。心脏指数<2.5L/min/m2,是确定血流动力学不稳定的指标。血红蛋白<80g/L时行输血治疗。低血压采用去甲肾上腺素输注治疗。手术统一采用中线切口行剖腹手术,手术大小取决于疾病严重程度。

干预措施

两组受试者均给予相同的治疗,但IPLA组为罗哌卡因,安慰剂组为0.9%生理盐水。打开腹腔后,在行其他手术操作前,首先注入1mg/ml罗哌卡因40ml或0.9%生理盐水以覆盖腹膜,分别在手术开始4h和手术结束前重复以上操作。在手术结束和关闭腹膜之前,将多端口导管一侧尖端置于盆腔;相反的一端通过腹壁外侧引出到皮肤切口,并用敷料固定。导管连接到输液泵(CADD-Solis;SmithsMedical,Kista,瑞典),每隔一小时注射2mg/ml罗哌卡因10ml或0.9%生理盐水10ml持续注射72小时。硬膜外罗哌卡因持续输注至术后3-5天,并行患者静脉自控吗啡镇痛(PCA:bolus剂量1mg、锁定时间6分钟、最大剂量10mg/h)。

变量

记录和测量以下参数:NRS疼痛评分、休息和咳嗽期间自我评估、镇痛药物用量、围术期出血量、腹腔引流量、尿量、血流动力学参数、硬膜外镇痛药用量、肠功能(肠听诊、肠胀气时间和排便)、活动时间出院时间化疗开始时间、术后并发症包括:深静脉血栓形成或肺栓塞(CT扫描证实)、呼吸衰竭(呼吸机长时间管理)、肺炎或新胸水积聚的证据(胸部X线)麻痹性肠梗阻、局部或全身感染、脓毒症、吻合口漏(CT扫描或超声)腹腔脓肿(CT扫描)、肾功能衰竭、泌尿感染(尿液培养)、急性心肌梗死或损伤(肌钙蛋白增加)、心房颤动或其他主要心律失常(ECG)。

根据围术期医学临床试验的标准对围术期病人舒适度进行客观评价。记录首次辅助化疗的时间。化疗启动时间是指从手术结束到化疗第一周期开始的时间间隔。辅助化疗根据患者的一般状况和术后恢复情况尽快开始,特别是在经历了微创根治手术的患者。标准方案为卡铂和和帕利沙特尔的联合化疗。开始化疗时间由外科医生和肿瘤专家共同决定,并对患者的康复质量进行评估。

应用有效质量恢复评分(QoR-40)问卷调查患者的感知恢复,旨在评估患者在手术和麻醉后的健康状况。手术前后测量的QoR包含40项,测量恢复五个维度包含:生理舒适(12项)、情绪状态(9项)、生活自理(5项)、心理支持(7项)和疼痛(7项)。该QoR-40最低可能得分为40分(恢复质量极差),最高达200分(恢复质量极好)。

结果

治疗组和安慰剂组的基线特征相似,年龄、BMI、ASA分级、身体状况、合并症、FIGO分期无差异(见表1)。各组间手术范围、手术时间、出血量和组织病理学肿瘤亚型的分布相似。在手术中,IPLA组的13名(65%)受试者和安慰剂组的14名(70%)受试者无严重的残留疾病。无腹腔输液系统不良事件或并发症的报告,在化疗期间无死亡事件发生。 

表1 两组患者的基线特征

术后疼痛强度和吗啡需求(0-48h)组间相似。IPLA组和对照组吗啡用量中位数分别为21(5.5-48)mg和10(5.5-42)mg(P=0.432)(见表2)。通过Claviene Dindo分类和住院时间确定的术后并发症在两组之间也相似。与对照组相比,IPLA组术后化疗的启动时间明显缩短,中位数(IQR):21(20-29)天与29.5(21-40)天(P=0.021)(见图1,2)。术后并发症有肠梗阻(三名)、胸腔积液(六名)、肺血栓栓塞(三名)、伤口感染(一名)、肺炎(一名)和无休克脓毒症(一名)。一名受试者由于术后总体效果不佳而不能恢复预期的肿瘤治疗,两名受试者在术后发现有FIGO IB和IIB的肿瘤分期,因此无需接受化疗。

表2 术后疼痛、恢复、并发症和化疗时间

图2  IPLA(左)组和对照组(右)开始化疗的时间

围术期受试者舒适度方面,各组之间没有发现差异(见表3)。

表3标准化终点

结论

在该项随机双盲安慰剂对照研究中,手术期间并间断持续术后72小时腹腔注射0.2%的罗哌卡因,可使一小部分晚期卵巢癌手术患者术后辅助化疗的时间提前,对疼痛和术后恢复无益处。为证实以上研究结果,需行进一步的研究并进行长期随访,以确定IPLA对卵巢癌患者瘤体减灭术后生存的益处和安全性。为进一步明确当前试验的结果,需要更大的研究来证实。         

“论肿道麻”点评

在这项针对晚期卵巢癌患者行瘤体减灭术的试点研究中,IPLA显著缩短了启动辅助化疗的时间。鉴于这一发现的潜在临床意义,有必要行进一步的研究。IPLA与接受生理盐水的患者相比,术后疼痛、早期恢复、术后并发症或出院率方面无显著差别,说明缩短手术后化疗间隔时间似乎不太可能是局麻药镇痛的效应。手术、围术期应激和麻醉都可调节机体免疫监视,损害宿主防御,这些防御通常在免疫和肿瘤发生之间保持平衡。越来越多的证据表明,手术本身可能促进肿瘤的复发和转移,这在很大程度上取决于手术过程中的机械传播,以及肿瘤转移的能力、宿主免疫和炎症答复。自然杀伤细胞是围术期肿瘤转移的主要防御屏障,麻醉镇痛药可抑制NK细胞活性,加剧促炎反应并激活肿瘤细胞。因此,预防围术期严重的全身炎症反应,保留免疫监测,对促进改善肿瘤手术术后结局具有重要意义。局部麻醉剂的潜在抗炎作用可能降低肿瘤术后转移率。虽然局部麻醉剂在预防肿瘤扩散中的确切作用机制尚不清楚,但体外研究表明,酰胺类局部麻醉剂具有细胞毒性,可降低肿瘤细胞的迁移率,这可能被证明有利于预防肿瘤复发。

该研究尚未解释IPLA可能促进化疗早期开始的具体机制。局部麻醉具有抗炎作用,由于炎症和免疫系统共同作用,腹内局部麻醉组的受试者可能在免疫上受到较少的损害,因此更早地恢复。Kahokehr等人的研究表明,使用IPLA治疗结肠肿瘤的患者炎症反应减弱。然而,在先前一项关于卵巢癌的研究中,没有发现组间血清细胞因子(促炎或抗炎)有任何差异。鉴于局部麻醉剂对炎症和免疫系统的积极影响,即使在QoR问卷中没有观察到这一点,受试者也有更快的恢复是合理的。虽然QoR是有效的,但在这样一个小的队列中可能无法检测到差异。此外,研究者只随访了72小时的恢复参数,有可能在后期可采集到积极的影响。本研究的主要优点是双盲设计和多中心。这是第一项评估IPLA在广泛的卵巢癌手术中效果的随机对照研究。研究的局限性在于入组受试者过少。 
总之,研究表明围术期腹腔注射罗哌卡因是安全的,有效性需要进一步大样本研究来证实。本研究最重要的发现是,IPLA组辅助化疗的启动时间缩短了近8天(21天比29天)。在临床研究中尚未确定开始辅助化疗的最佳时间,但大多数指南建议尽快。术后28天内开始化疗已被证实可降低患者死亡率。本研究中,IPLA组73%的受试者在此时间窗内开始化疗,因此这一发现很可能具有临床相关性。迄今为止,启动化疗的标准是肿瘤专家根据术后临床状况进行的主观评价。一些研究提示化疗的早期开始与改善预后之间具有相关性,尽管最佳化疗时间尚未有定论,但显然围术期腹腔注射罗哌卡因提供了可以术后更早开始化疗的一种选择。 

编译:潘丽丽,述评:孙志荣

审校:张军,缪长虹


原始文献Intraperitoneal ropivacaine reduces time interval to initiation of chemotherapy after surgery for advanced ovarian cancer: randomised controlled double-blind pilot study. Jane M Hayden, Jonatan Oras, Linda Block. et al. Br J Anaesth,2020 May;124(5):562-570. doi: 10.1016/j.bja.2020.01.026. Epub 2020 Mar 13.


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关键词:
罗哌卡因,卵巢癌,罗哌卡,围术期,化疗,注射

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