图说 | Immunometabolism免疫代谢

2021

02/26

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Immunometabolism免疫代谢

发展迅速的免疫代谢领域解决了许多生物学对免疫细胞发育，命运和行为的问题。使用免疫系统发现代谢过程的优势在于以下： 1）大多数免疫细胞群体，对于正常器官发育是可有可无的（除了组织巨噬细胞聚集，监测和修饰大多数细胞外）； 2). 大多数免疫细胞群体，通常可以大量的生产或高度纯化； 3). 大多数免疫细胞群体，可以采用特异性的策略针对它们； 4). 大多数免疫细胞群体，可以分离出来并在动物之间相互转移。

免疫代谢 的一个主要问题是涉及到需要快速区分是处于分裂周期或激活的细胞还是处于静止期或起监视作用的细胞。前者的特征与致癌转化的恶性细胞和胚胎干细胞密切相关，输入并消耗大量葡萄糖以产生物质（Warburg型代谢）。相反，后者则使用脂肪酸氧化和三羧酸循环来产生能量。

通过遗传或药理学方法改变免疫代谢周期的特定途径成分（TORC1，TORC2，PTEN，AMPK，Pl3K）是改变细胞行为和改变命运的有用途径。生化策略可帮助进一步全面揭示针对免疫反应的特定代谢要求，并解决有关代谢物的产生和代谢方式的问题。

Lymphocytes and T Cells（淋巴细胞和T细胞）

静态淋巴细胞主要依赖脂肪酸和葡萄糖代谢。 Teffectors（Teff） 在通过T细胞受体被抗原激活并通过mTOR依赖性过程（包括有氧糖酵解（Warburg型代谢）增加）的共刺激后发挥效应。活化的Teff细胞会经历多个细胞分裂，并将葡萄糖和谷氨酰胺转化为生物物质，这个过程需要摄取大量氨基酸，并且依赖于TORC1，Pl3K和AKTde途径。因此，就代谢需求而言，Teff细胞与致癌转化细胞相似，有氧糖酵解还可以作为mRNA结合蛋白来介导编码效应细胞因子（例如IFN-γ）的有效翻译。

记忆T（Tmem）细胞通过合成然后氧化FA以维持OXPHOS来维持健康的线粒体，从而使其长期保持静止状态，而TORC1抑制剂雷帕霉素处理的CD8+细胞毒性T细胞具有Tmem细胞的功能，退出静态状态需要TORC1信令。

调节性T（Treg）细胞依赖FoxP3，可以对Treg代谢需求进行高度特异性的基因检测。在所有T细胞中缺乏mTOR的小鼠具有与Treg相似的表型，认为mTOR信号传导与Treg表型相反。同样，AKT激活会阻止Treg，但是，Raptor（TORC1的一部分）会导致Treg数量和功能缺陷。因此，Treg的发育和功能似乎在特定时间强烈依赖于特定的代谢线索：尽管必须抑制TORC1和糖酵解途径才能使Treg发挥全部功能，但是Treg的扩增则又需要TORC1和糖酵解途径参与。影响Treg功能的其他代谢途径包括必需氨基酸如精氨酸，它们有助于Teff转化为更容易调控的状态。

Activated B Cells（激活的B细胞）

一旦被激发产生抗体，B细胞就会被糖酵解（图中TCA循环），所以必须构建一个扩大的内质网来分泌抗体。在正在进行的B细胞反应中阻断mTOR会产生出抗体，以lgM偏多，这表明新陈代谢与抗体类别有关。

Macrophages M1 and M2（巨噬细胞M1、M2）

被病原体产物和I型IFN（干扰素）激活的M1巨噬细胞具有糖酵解作用和抗微生物作用，并具有破坏组织的潜力。炎症部位的大多数M1样巨噬细胞起源于骨髓炎性单核细胞，因此无需自我更新即可更换。

M1巨噬细胞 的主要产物是NO（一氧化碳），这需要输入精氨酸和氧气。一氧化氮合酶反应的产物（由iNOS（诱导性NO）介导）是瓜氨酸和NO。值得注意的是，瓜氨酸先出口，然后再根据需要重新进口，以重新生成精氨酸并维持NO的产生；该周期构成M1细胞的无反应性TCAcycle的一部分，这也可能导致线粒体呼吸活性减弱（在单核细胞衍生的树突状细胞中）。由复杂的TLR依赖性间接机制诱导的ARG1通过水解精氨酸来阻止该反应。除了NO以外，M1巨噬细胞的主要产物是细胞因子，趋化因子，金属蛋白酶和抗微生物代谢的衣康酸酯。

TCA周期在M1巨噬细胞中被片段化，这与琥珀酸盐的积累有关，琥珀酸盐通过稳定HIF1α（缺氧诱导因子1-α）具有促炎作用。在相关的树突状细胞中，葡萄糖衍生的柠檬酸盐用于支持增加的脂肪酸合成，这对于激活至关重要。

M2巨噬细胞不会产生NO，而是使用ARG1（精氨酸酶1）水解大量进口的精氨酸。虽然此反应的产物是鸟氨酸和尿素，但M2巨噬细胞消耗精氨酸的主要功能是限制对邻近精氨酸营养缺陷型动物的供应：因此，M2巨噬细胞具有免疫调节作用，并可以通过阻止其供应精氨酸来抑制Teff。M2巨噬细胞使用主要来源于获得的甘油三酸酯的FA（脂肪酸）来支持OXPHOS，具有完整的TCA循环，并产生大量糖基化的蛋白质，这需要葡萄糖提供UDP-GlcNac（尿苷二磷酸N-乙酰氨基葡萄糖）。

在早期胚胎（例如小胶质细胞）中生长的组织巨噬细胞的代谢状态仍然不清楚，可能取决于组织环境。但是，像单核细胞衍生的巨噬细胞一样，组织巨噬细胞可以被M1或M2极化，这取决于炎症微环境。

编辑：孙月琴

校审：张健罗鹏