FDA批准重启安斯泰来基因疗法AT132罕见病临床试验

2020年12月24日，安斯泰来旗下基因疗法公司Audentes Therapeutics宣布，FDA解除了AT132用于X连锁肌小管性肌病（XLMTM）患者临床试验ASPIRO的禁令。

XLMTM是一种严重且威胁生命的神经肌肉疾病，特征是极度肌无力、呼吸衰竭和早夭。出生后头18个月的死亡率预计为50％。对于在婴儿期后幸存的患者，10岁时预计仍有25％的死亡率。XLMTM由MTM1基因突变引起，该突变导致肌管蛋白缺乏或功能异常，而这种蛋白质是骨骼肌细胞正常发育、成熟和行使功能所必需的。该病影响大约1/40,000至1/50,000的新生男性。

XLMTM给患者、家庭和医疗保健系统带来了巨大的医疗负担。超过80％的XLMTM患者需要呼吸机支持，大多数患者需要胃造口管来提供营养支持。但当前可供选择的治疗手段仅有包括呼吸机或饲管在内的支持疗法。

AT132由AAV8载体装载MTM1基因的功能性拷贝。单次静脉给药后，AAV8可将正常基因递送至骨骼肌，从而增加组织中肌管蛋白的表达。AT132已被FDA授予再生医学先进疗法（RMAT）、罕见儿科疾病、快速通道和孤儿药资格认定，并被EMA授予优先药物（PRIME）和孤儿药资格。

ASPIRO是一项开放标签的剂量递增试验，旨在评估AT132用于治疗5岁以下XLMTM患者的安全性和初步有效性。实验组患者接受的剂量为1x1014 vg/kg或者3x1014vg/kg。主要终点包括安全性（不良事件和某些实验室检测）和有效性（神经肌肉和呼吸功能评估）。次要终点包括疾病负担和健康相关生活质量，以及肌肉组织的组织学和生物标志物。

2017年8月，研究正式启动。随后Audentes多次公布了积极的试验数据，初步结果显示AT132可使患者的肌管蛋白表达、神经肌肉功能、呼吸机依赖和呼吸功能等多项指标得到改善。

不过，2020年5月，一名接受高剂量AT-132治疗的患者死于败血症，另外两名接受高剂量的患者之后也出现了严重的副作用。2020年6月，两名患者中的一人也死于细菌感染和败血症，这发生在给与3x1014 vg/kg剂量的4-6周内。因此，FDA暂停了该项试验。2020年8月，第三名患者去世，初步调查表明直接死因是胃肠道出血。该患者也接受了3x1014 vg/kg的剂量，并在给药后3-4周内开始出现肝功能异常迹象。

所有三名患者均表示出先前患有肝胆疾病的证据，Audentes指出，参加ASPIRO研究的患者中有超过一半均存在此情况。然而，接受1×1014 vg/kg剂量的患者，或其他接受3×1014 vg/kg剂量的患者，均未出现类似的肝功能异常。截至8月份，共有23名患者接受了AT132治疗，其中6名患者的剂量为1x1014 vg/kg，17名为3x1014vg/kg。

目前，Audentes正努力完成恢复给药所需的临床和注册相关工作，并计划未来与监管机构进行商讨，以寻求推进AT132在全球的开发。我们也在此借Audentes的幸福祝大家圣诞快乐！

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参考资料

1. Audentes Therapeutics Announces FDALifts Hold on ASPIRO Clinical Trial of AT132 for Treatment of X-LinkedMyotubular Myopathy (XLMTM). https://www.businesswire.com/news/home/20201224005205/en/Audentes-Therapeutics-Announces-FDA-Lifts-Hold-on-ASPIRO-Clinical-Trial-of-AT132-for-Treatment-of-X-Linked-Myotubular-Myopathy-XLMTM/?feedref=JjAwJuNHiystnCoBq_hl-WFAllVCLJFCqzlmaJ8DKHU4plfPZtlGYRDUHCSmgbii6XkLWuQZD-HgGRnjQvCyg3iCfEFIaJW7-otp9V1XQiK2eHTJy3ZqOEt7kKgLu20J

2. Form SC TO-C Audentes Therapeutics, Inc.https://sec.report/Document/0001193125-19-304603/

3. Audentes Therapeutics官网

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