《nature》利用类器官成功筛选出新冠治疗候选药物

       2020年10月，由WHO组织、迄今为止规模最大的全球性新冠肺炎治疗随机对照试验中期结果在medRxiv上以预印本的形式发表^[1]，《新英格兰医学杂志》正在审核中。

       结果表明，瑞德西韦、羟氯喹、洛匹那韦/利托那韦和干扰素疗法等4种候选药物，基本对新冠肺炎无效或疗效甚微，新冠疫苗研发举步维艰。缺乏人源化病毒感染模型来研究SARS-CoV-2的致病机制和抑制病毒的方法，是目前制约新冠治疗候选药物研发的关键性问题之一。

       同月，上海交通大学联合威尔康奈尔医学院、西奈山伊坎医学院，在《Nature》杂志上在线发表了最新重要成果^[2]。研究人员利用人类多能干细胞生成的肺和结肠类器官系统，对美国食品药品管理局（FDA）批准的药物进行筛选，鉴定出了三种显示对新冠病毒（SARS-CoV-2）具有抗病毒活性的药物。

       研究显示，利用人类多能干细胞（hPSC-LOs）诱导形成的肺类器官模型，能够感染新冠病毒并且对SARS-CoV-2感染表现出强烈的趋化因子诱导。研究发现，肺泡Ⅱ型样细胞（AT2）标志物可在干细胞中高表达，且肺类器官中AT2样细胞群和人肺AT2细胞高度相似。此外，参与SARS-CoV-2进入的关键因子ACE2、SARS-CoV-2受体、TMPRSS2（参与病毒进入的蛋白酶）和FURIN（预激活SARS-CoV-2的前蛋白转换酶）均在AT2样细胞中富集（图1）。

图1.UMAPof ACE2, TMPRSS2 and FURIN expression in hPSC-LOs

       由于有将近25%的COVID-19患者有胃肠道表现，科学家认为这与COVID-19恶化有关。因此，研究人员还构建了hPSC衍生的结肠类器官（hPSC-COs），以探索结肠细胞对SARS-CoV-2感染的反应。结果发现，多种结肠细胞类型，尤其是肠上皮细胞能够表达ACE2，并会被SARS-CoV-2感染（图2）。

图2.hPSC-COs are permissive to SARS-CoV-2 virus infection

       随后，研究人员使用hPSC-LOs对FDA批准的药物，包括伊马替尼、酶酚酸和喹吖因二盐酸进行了高通量筛选。结果，研究人员筛选出了能够阻止SARS-CoV-2进入宿主细胞的抑制剂，这些药物在生理上显著抑制了SARS-CoV-2感染hPSC-LO和hPSC-CO（图3）。这些数据表明，hPSC-LOs和hPSC-COs可以作为疾病模型来研究SARS-CoV-2感染，并为筛选药物以鉴定COVID-19候选治疗剂提供了宝贵的资源。

图3.AhPSC-LO-based high throughput chemical screen identifies threeFDA-approved drug candidates that block SARS-CoV-2 entry

       结论：利用类器官对FDA批准的药物进行高通量筛选，发现包括伊马替尼、麦考酚酸(MPA)和盐酸喹那克林(QNHC)在内的三种药物在生理水平治疗下，可以显著抑制hPSC-LOs和hPSC-COs的SARS-CoV-2感染。研究表明，肺和结肠类器官可以作为研究新冠病毒感染和鉴定潜在的新冠肺炎（COVID-19）疗法的疾病模型，实现药物的高通量筛选。

     科途医学研发团队致力于人肺部类器官模型构建，已成功建立人成体肺泡干细胞与体内肺泡形态大小高度一致的人肺泡类器官模型，作为感染的靶器官模型，并构建了SARS-CoV-2Spike蛋白包膜的MLVcore假病毒颗粒。利用该假病毒感染人肺泡类器官模型，模拟了新冠病毒感染人体的疾病关键步骤，并初步建立了小分子药物和抗体药物的高通量筛选评价检测方法。该项目为研究SARS-CoV-2生物学特性和促进药物筛选起到了一定的推进作用。并于2020年10月成功入选2020年湖州市科技计划项目（第三批）。

具有肺气道结构的人源肺上皮细胞类器官模型

[1]Hongchao Pan，Richard Peto，Quarraisha Abdool Karim, et al . Repurposed antiviral drugs for COVID-19 –interim WHO SOLIDARITY trial results. medRxiv （2020）. 

[2]Han, Y., Duan, X., Yang, L. et al. Identification of SARS-CoV-2 Inhibitors using Lung and Colonic Organoids. Nature (2020) . 

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