HER2 20号外显子YVMA插入突变类器官模型

2021-02-25 科途医学

HER2靶向药物的研究充满了机遇与挑战，进一步开发新的治疗药物迫在眉睫。

人表皮生长因子受体2（Her-2）属于ERBB受体酪氨酸激酶家族一员。该家族包括ERBB1，ERBB2，ERBB3和ERBB4四位成员。其中ERBB2又称HER2，当与其他ERBB家族成员结合后所形成的异二聚体，在配体结合HER2后，HER2自身的酪氨酸激酶被激活，进而使其作用物磷酸化，并激活下游信号通路。

HER2基因突变简介及

靶向药物治疗现状

HER2基因突变是肺癌的致癌驱动因素，主要见于女性，不吸烟及肺腺癌患者。还可见于其他肿瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、唾液腺肿瘤、子宫内膜癌、胰腺癌等。其中，HER2基因20号外显子插入突变为HER2突变型非小细胞肺癌最为常见的突变类型,以p.A775_G776insYVMA多见，还包括p.G776>VC、p.P780_Y781insGSP、p.V777_G778insCG、p.M774delinsWLV、p.G776>LC和点突变p.L755S、p.G776C和p.V777L。

目前针对HER2基因突变型非小细胞癌缺乏标准治疗方案。据报道，靶向HER2突变的药物治疗情况如表1：

表1 靶向HER2突变的药物治疗效果

名称	试验靶点	ORR	中位无进展生存期
TDM-1	HER2突变NSCLC	44%	5个月
波齐替尼	HER2 20外显子插入突变NSCLC	50%	5.1个月
阿法替尼	G778_P780dup和G776delinsVC突变亚型	40%	7.6个月
达克替尼	HER2外显子20突变	12%	无
TAK-788	EGFR外显子20插入突变	43%	7.3个月
DS-8201	HER2突变乳腺癌和胃癌	61.9%	14个月

既往研究发现，HER2突变晚期NSCLC患者的中位总生存期不到2年，由于现有靶向药物并非为突变型HER2开发的，对于种类繁多的HER2突变肺癌的治疗效果的临床结果差异较大。因而在非小细胞肺癌中，HER2靶向药物的研究充满了机遇与挑战，进一步开发新的治疗药物迫在眉睫。

HER2 20号外显子YVMA

插入突变类器官模型

2018年12月31日，由同济大学附属上海市肺科医院周彩存和任胜祥教授与中科院上海生化细胞研究所季红斌教授团队合作在《AnnalsofOncology》上在线发表的一篇文章中，研究者成功利用建立的HER2-20外显子A775_G776YVMA插入突变肺腺癌类器官（organoids）模型和人源肿瘤异种移植（PDX）模型，验证了吡咯替尼的抗肿瘤活性，也在后续临床实验（显示吡咯替尼的ORR53.3%，中位PFS为6.4个月，中位DOR为7.2个月）中进一步证明该试验的正确性，表明肿瘤类器官体外药敏测试与临床实验结果具有较强的相关性。