临床结果强悍,辉瑞特应性皮炎新药abrocitinib报上市

2021
02/25

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凯莱英医药
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FDA已受理abrocitinib的新药申请(NDA)并授予优先审评资格。


辉瑞今日宣布,FDA已受理abrocitinib的新药申请(NDA)并授予优先审评资格,用于治疗12岁以上中度至重度特应性皮炎(AD)患者,预计将于明年4月做出回复。另外,EMA也受理了abrocitinib用于相同适应症的上市许可申请(MAA),预计于2021年下半年做出回复。

abrocitinib每日一次口服给药,可选择性抑制JAK1,而抑制JAK1被认为可调节特应性皮炎病理生理过程中的多种细胞因子,包括IL-4、IL-13、IL-31和干扰素γ等。

abrocitinib结构及靶点

2018年2月,FDA授予abrocitinib突破性疗法认定,用于治疗中度至重度AD患者。

疾病特征&治疗手段

AD是一种严重的慢性炎症性皮肤病,主要表现为剧烈瘙痒、明显湿疹样变和皮肤干燥。通常自婴幼儿时期发病,部分患者持续终生,因慢性复发性湿疹样皮疹、严重瘙痒、睡眠缺失、饮食限制和心理影响而严重影响生活质量。AD影响全球1%-3%成人和15%-20%的儿童,大约50%的儿童AD患者在青少年和成人时期会有复发症状产生。而1/3的AD患者为中度至重度AD。

此前AD主要的治疗手段是皮肤保湿润肤剂、皮质类固醇(Flutivate,Elocon,Diprolene)或局部钙调神经磷酸酶抑制剂(Elidel,Protopic)和环孢菌素为主的抗炎药物,以及减轻瘙痒的抗组胺药物。虽然指南建议局部使用皮质类固醇作为AD发作的一线疗法,但应在尽可能短的时间内使用,以最大程度地降低毒性。另据报道,高达约70%的AD患者存在药物依从性问题。

值得一提的是,赛诺菲/再生元Dupixent(Dupilumab)的上市改变了AD治疗格局。Dupixent特异性抑制IL-4/IL-13的过度激活,这两种炎症因子是过敏性疾病和其他2型炎症疾病中内在炎症的关键驱动因素。

其他已上市的创新疗法还包括十多年来首款获批用于轻度至中度AD的Eucrisa,它是一款PDE4抑制剂,也由辉瑞开发。

AD主要治疗药物机制

目前还有多款JAK抑制剂正在开发AD适应症,包括口服药物upadacitinib(Rinvoq)和baricitinib,以及ruxolitinib局部乳膏剂。其中upadacitnib在首个单药治疗中重度AD的III期试验中表现优异且安全性良好。baricitinib开展了多项针对中重度AD患者的III期临床,有效性一般;安全性方面,该药在获批之初,FDA就因安全考虑拒绝了4mg高剂量的上市申请,不过目前尚未观察到严重不良事件的风险。ruxolitinib乳膏主要用于青少年和成人轻度至中度AD患者,在今年初公布结果的III期临床试验TRuE-AD中,达到主要终点和关键次要终点。

部分临床后期治疗AD的JAK抑制剂

部分JAK抑制剂与Dupilumab的III期临床试验有效性对比

另外,礼来的口服NK1受体拮抗剂tradipitant也是治疗中度至重度AD的代表性在研药物,目前处于III期临床阶段。潜在用于中重度AD的还包括多款针对炎症细胞因子通路的抗体药物,例如抗IL-13单抗lebrikizumab和tralokinumab、针对IL-17的司库奇尤单抗和针对IL-31的nemolizumab。

abrocitinib临床开发

JADE Mono-1

2017年12月,在12岁及以上中度至重度AD患者中开展随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的III期临床试验JADE Mono-1。主要终点为第12周的研究者总体评估(IGA)和湿疹面积及严重程度指数(EASI)。

2019年5月,公布了来自387位患者的顶线数据,表明试验达到共同主要终点,与安慰剂相比,接受abrocitinib患者治疗第12周IGA达到皮损完全清除(0)和皮损几乎完全清除(1)且比基线水平降低≥2分的患者比例,以及EASI评分较基线至少改善≥75%的患者比例均实现统计学显著增加。

试验还达到关键次要终点,与安慰剂相比,接受abrocitinib患者用瘙痒数值评定量表(NRS)测定的瘙痒严重程度较基线降低≥4分的患者比例,以及特应性皮炎瘙痒和症状评定量表(PSAAD)评分下降的幅度均具有统计学显著差异。

JADE Mono-2

2018年6月,启动随机、双盲、平行分组的III期临床试验JADE Mono-2,以评估abrocitinib单药治疗用于12岁及以上中度至重度AD患者的有效性和安全性。共同主要终点是研究者总体评估(IGA)达到皮损完全清除(0)和皮损几乎完全清除(1)且比基线水平降低≥2分的患者比例,以及湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分较基线至少改善≥75%的患者比例。关键次要终点是用瘙痒数值评定量表(NRS)测定的瘙痒严重程度较基线降低≥4分的患者比例,以及特应性皮炎瘙痒和症状评定量表(PSAAD)评分下降的幅度。

2019年9月,公布了391名患者的数据,表明试验达到所有主要共同主要终点和关键次要终点。

2020年6月,公布积极顶线数据。第12周有有效数据的患者中,200mgabrocitinib组、100mg abrocitinib组和安慰剂组中实现IGA且比基线水平降低≥2分的患者比例分别为38.1%、28.4%和9.1%(p<0.001)。第12周EASI-75评分分别为61.0%、44.5%和10.4%(p <0.001)。

JADE MONO-1和MONO-2汇总结果显示治疗第12周两种剂量abrocitinib均显著提高达到EASI-90的患者比例

峰值瘙痒数值评定量表(PP-NRS):JADE MONO-1和MONO-2汇总结果表明两种剂量abrocitinib均在两周内减轻瘙痒

大多数JAK抑制剂都会引起血液学异常,例如中性粒细胞减少、贫血和血小板减少等。其他口服JAK抑制剂在炎症性疾病研究中,最常见的严重不良事件是严重感染,不过在AD研究中安全性相对较好。abrocitinib对JAK1的特异性超过JAK2和JAK3,或许有助于减少血液学不良反应。JADE MONO-1和MONO-2汇总研究结果也表明,与耐受性相关的不良事件基本为轻度或中度,短暂且只在治疗早期发生。

JADE COMPARE

2018年10月,启动随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的III期临床试验JADE COMPARE,以评估在接受基础局部治疗情况下abrocitinib与dupilumab相比在中度至重度特应性皮炎成人患者中的疗效。

研究的主要终点是治疗第12周研究者总体评估(IGA)达到皮损完全清除和皮损几乎完全清除且比基线水平降低≥2分的患者比例,治疗第12周湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分较基线至少改善≥75%的患者比例。

2020年3月,顶线数据表明试验达到共同主要有效性终点。在第12周,两种剂量的abrocitinib和阳性对照dupilumab均优于安慰剂,并且在第16周时仍保持优势。次要终点方面,即治疗第2周瘙痒实现临床显著减轻的患者比例,与dupilumab相比,200mg abrocitinib达到统计学显著差异,而100mg abrocitinib在数值上也优于dupilumab,但未达到统计学显著。安全性与之前的研究相似。

通过对数据进行探索性分析发现,经过仅两周治疗,200mg abrocitinib治疗组15%患者没有或只有轻度瘙痒症状,远高于dupilumab的4.6%。另外,第16周时,200mg abrocitinib治疗组接近一半患者达到EASI-90,而dupilumab的表现与100mg abrocitinib相当。

第2周时瘙痒数字评分量表得分为0或1的患者比例

EASI-90应答的患者比例

总之,辉瑞在AD治疗药物方面布局广泛,多款药物已上市或在研发过程中,因此在该领域拥有超强的开发和商业化能力,再加上abrocitinib在临床试验中的优异表现,辉瑞对其寄予厚望。根据辉瑞自己的保守测算,abrocitinib在全球的峰值销售额预计将超过30亿美元。而从广大AD患者的角度来看,也即将迎来一种便捷有效的治疗选择。

版权说明:本文来自凯莱英,欢迎媒体/机构转载,转载授权、进群讨论请添加管理员微信“281110498"。

参考资料

1. 辉瑞官网

2. 医药魔方——百亿美元特应性皮炎药物市场,谁领风骚?

3. 医药魔方——辉瑞abrocitinib首个特应性皮炎全球III期试验成功

4. FDA官网

5. 美国临床试验中心官网


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关键词:
特应性皮炎,安慰剂,抑制剂,新药,临床,治疗

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