第二个口服紫杉醇——Oraxol,冲刺紫杉醇23亿美元市场

2021
02/25

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凯莱英医药
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Oraxol通用名encequidar mesylate+paclitaxel,由韩美药品开发,后续Oraxol的全球(除韩国外)开发权益转让给了美国Athenex公司(原名Kinex),2020年9月1日在美国提交上市申请,是目前进度排名第二的口服紫杉醇,广州香雪制药2019年12月从Athenex获得Oraxol 中国地区商业化权力。FDA已授予该药用于治疗血管肉瘤的孤儿药资格,英国医疗和保健产品管理局授予Oraxol紫杉醇反应阳性癌症“潜力创新药”资格。

进度第一的口服紫杉醇制剂是韩国大化制药开发的紫杉醇口服溶液(脂质自乳化药物递送技术),商品名Lipfokor,但该产品仅在韩国获批上市,且获批后没有相关上市销售情况的报道。

Oraxol是基于韩美药品口服药物发现技术ORASCOVERY 研发的紫杉醇口服制剂,由 encequidar mesylate片和紫杉醇胶囊组合给药的方式对患者进行治疗。encequidar mesylate是P-糖蛋白1抑制剂,不会被全身吸收,可以局部抑制肠道中P-gp的活性,却不会与身体其它部位的P-gp相互作用。在提高药物吸收的同时,减少对身体其它部位的副作用。

1. 临床情况

2015年12月,Athenex在南美洲、中美洲及北美洲的多米尼加开展了Oraxol用于转移性乳腺癌的III期临床,2018年11月启动转移性非小细胞肺癌、转移性胃癌、转移性食管癌、转移性膀胱癌II期临床, 2018年12月启动血管肉瘤I期临床,2019年9月启动软组织肉瘤的I期临床。

2019年8月Athenex公布Oraxol转移性乳腺癌关键性Ⅲ期临床结果,达到主要研究终点,Oraxol对于晚期乳腺癌的疗效高于静脉注射紫杉醇。在应答率、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)方面,口服紫杉醇加Encequidar联合治疗都高于静脉注射紫杉醇治疗。口服紫杉醇组的总缓解率(ORR)为40.4%,而静脉注射紫杉醇组为25.6%。在口服紫杉醇组中,已确诊的患者的应答持续时间为:超过100天为74.7%,超过200天为33.7%,超过300天为12.6%。

在安全性方面,口服紫杉醇组总体不良反应率明显低于静脉注射组,口服紫杉醇组的神经病变发生率和严重程度低于静脉注射紫杉醇组,脱发,关节痛和肌痛的发生率也较低,但口服制剂在中性粒细胞减少、腹泻、恶心、呕吐方面的发生率要高于静脉注射组。

2. 作用机制

P-糖蛋白是一种分子量170KD的跨膜糖蛋白(P170),它具有能量依赖性“药泵”功能,既能与药物结合,又能与ATP结合,ATP供能,使细胞内药物泵出细胞外,减低细胞内的药物浓度使细胞产生耐药性。

Encequidar通过竞争性抑制P-糖蛋白,使疏水性药物顺利透过细胞膜进入血液循环,从而增加疏水性药物的生物利用度。

如下图所示,疏水性药物在无encequidar环境下的吸收模式:在P-糖蛋白作用下被排出,疏水性药物生物利用度低。疏水性药物在encequidar环境下的吸收模式:P-糖蛋白与encequidar结合,活性降低,疏水性药物可顺利进入血液循环,疏水性药物生物利用度增高。

3.乳腺癌流行病学及市场规模

乳腺癌是全球女性的第一大癌症杀手,其发病率和死亡率均最高,2018年新增患者210万,死亡62.7万,中国标化发病率为0.48‰远低于美国的0.856 ‰,但中国5年患者生存率83.2%低于美国90.2%。

根据兴业证券的报告,2017年全球乳腺癌市场规模约为169.8亿美元,预计将以11%的CAGR增长,到2025年达到384亿美元。如下图所示(单位:十亿美元):

乳腺癌临床上根据免疫组织化学检测的雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人类表皮生长因子受体2(HER-2)、增殖细胞核抗原Ki-67这四个指标的表达程度来划分不同的分子分型。其中最常见的分型是HER-2阴性和HR(激素受体)阳性。

当前临床上主要根据患者分型来选择治疗方案,HER-2阳性的患者一般选择叠加靶向治疗,HR激素受体阳性的患者一般选择内分泌治疗。

兴业证券研究报告显示,2018乳腺癌治疗药物排名前五的分别为曲妥珠单抗、哌柏西利 、帕妥珠单抗 、紫杉醇 、依维莫司,销售额分别为71.38亿美元、41.2亿美元、28.35亿美元、23.4亿美元、15.56亿美元。

4.血管肉瘤的流行病学

血管肉瘤是一种起源于血管或淋巴内皮细胞的罕见恶性肿瘤,占所有肉瘤的比例不到1%,每年、每百万人中只有2-3例新发病例。

血管肉瘤侵袭性强,患者总体预后差,中位总体生存期为30~50个月,5年生存率为10%~50%。

血管肉瘤的罕见性和遗传异质性使其难以进入大型临床试验,所以建立对这种肉瘤的治疗指南以及开发新的治疗方法一直具有挑战性。

目前,以多柔比星为基础的治疗方案被认为是高级别软组织肉瘤的一线治疗方案,但国际上仅日本批准紫杉醇用于血管肉瘤的治疗,其他治疗方案效果尚不明确。

5. 专利情况

Oraxol包含encequidar mesylate 片和紫杉醇胶囊,其核心专利包括encequidar和紫杉醇的化合物专利及二者组合的适应症、给药方法专利,已在全球多国进行申请。紫杉醇因上市时间久远,其化合物专利已过期。encequidar曾用名HM30181,CAS号849675-66-7,分子量688.7,化合物结构式如下图所示。

中国专利申请及授权情况如下:encequidar化合物专利(CN1863795)由韩美药品于2004年10月申请,专利名称“P-糖蛋白抑制剂,其制备方法和包括该抑制剂的药物组合物”,2011年5月获授权;encequidar和紫杉醇组合适应症、给药方法专利(CN108135895)由Athenex于2016年7月申请,专利名称“用于治疗癌症的口服给药紫杉醇和P-gp抑制剂的治疗组合”,目前处于实审阶段。

6.encequidar的合成路线

下图为encequidar系列化合物的合成路线,当m=1, n=1,R1为苯并-γ-吡喃酮, R2为H,R3为甲氧基,R4为甲氧基,R5为H,X是CH2,R6和R7由C2H4链接成饱和六元环,R8为H,R9、R10为甲氧基,R11为H时,化合物I为encequidar。

小结

紫杉醇作为广谱抗癌药,2018年销量超过23亿美元,目前紫杉醇市场注射剂占据绝对的主导地位,韩国大化制药开发的口服紫杉醇溶液虽然已在韩国获批,但无相关销售的报道。紫杉醇注射剂又分为普通型、白蛋白结合型及脂质体,国际上以白蛋白结合型紫杉醇(Celgene,BMS负责销售)为主要在售剂型,中国市场以注射用脂质体(绿叶制药)和白蛋白结合型(石药、恒瑞、齐鲁)紫杉醇为主。Oraxol作为口服制剂,不仅具有更好的药物依从性,在疗效和安全性方面也有更好的表现,如本次提交FDA上市申请获批,未来市场可期。

参考资料

1. 兴业证券乳腺癌研究报告.

2. Athenex公司官网.

3. Oraxol专利.

4. 美国临床试验注册中心官网.

5. FDA官网.

6. NMPA官网.

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关键词:
Oraxol,血管肉瘤,紫杉醇,乳腺癌,糖蛋白,化合物,口服

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