可连续稳定扩增的肝癌类器官模型

2021
02/24

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科途医学
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      随着类器官技术不断发展,自2017年,LauraBroutier[1]等通过肝癌患者来源的肝癌组织成功培养出8例PLC类器官,经鉴定该模型不仅能够概括亲本肿瘤的组织结构、表达谱、基因组景观和亲本肿瘤的体内致瘤作用,而且通过将其作为生物标记物鉴定模型和药物筛选模型,确定了ERK抑制剂SCH772984为潜在的原发性肝癌治疗剂,直接表明类器官在识别对肝癌有预后价值的基因和潜在的新治疗靶点方面的效用。

       2018年,SandroNuciforo[2]等通过晚期肝癌患者穿刺样本成功培养出肝癌类器官,并在持续培养肝癌类器官32周进行鉴定发现,肝癌类器官依旧保持了原发肿瘤的基因组特征和遗传异质性。

       2019年,Sun,L.[3]等利用重组编码的人源干细胞与失活的p53和Rb,建立了具有肝脏结构和功能的类器官。并通过基因工程技术,观察到c-Myc的过度表达会导致肝脏类器官癌变。通过分析人肝内胆管癌细胞富集突变,证明了Notch和JAK-STAT的联合抑制可以阻止RAS诱导的肝细胞向肝内胆管癌细胞的谱系转化。

       同年LingLi[4]等通过构建人源肝癌类器官进行了129种抗肿瘤药物的筛查,发现临床在用的药物如索拉非尼、吉西他滨在PLC患者间疗效差异极大,而普卡霉素、伊达比星等少部分非肝癌适应症的治疗药物可能有效。





科途医学助力肝癌靶向药物研发


       虽然近年来已经相继开发出源自患者的肝癌模型,然而,目前仍没有足够的实验模型来充分代表肝癌的广泛异质性。类器官技术的快速发展为肝癌模型的构建提供了可能性,但构建可用于药物研发,多代次稳定扩增的肝癌类器官模型仍存在很大挑战。

       近期科途医学利用手术切除的人源肝癌组织样本成功新构建出一例肝细胞癌类器官模型(CAT#KO-67220),该模型不仅保留了源组织的病理学结构,保留了肝癌肿瘤标志物的形态和表达模式,且可连续多代次稳定扩增和传代。该模型可作为肝癌生物标记物鉴定和药物筛选模型为药企及各大科研院所提供CRO服务。


图1:肝癌类器官模型P4P6代次(CAT#KO-67220)的明场照片


图2:类器官模型P6代次(CAT#KO-67220)HE染色和IHC染色(AFP抗体)




图3:类器官模型P4-P6代次(CAT#KO-67220)WesternBlot结果(AFP抗体)

图3 Western Blot结果中1、2、3分别为HT-29、HepG2和293A细胞系,4、5、6为类器官模型P4-P6代次(CAT#KO-67220)



肝癌靶向药物研究现状


       据统计,原发性肝癌(PLC),其中肝细胞癌(HCC)是主要类型,是全球癌症相关死亡的第二大原因,发病率逐年呈上升趋势。肝癌患者通常诊断较晚,预后较差,只有不到30%的肝癌患者能够在早期确诊。晚期肝癌患者治疗中由于其高度异质,预后不良和药物反应差等问题造成治疗较为困难。在中国PLC是一种常见高发的实体恶性肿瘤,并且大多数患者具有乙肝和肝硬化背景,确诊较晚而进展迅速。而晚期患者大多无法进行肝切除术、肝移植术、消融治疗、肝动脉介入治疗。

       随着科学技术的发展,靶向药物治疗肝细胞癌应运而生。肝癌的药物研发进展结果如下:

肝癌的靶向药和免疫药物研究进展统计

药物名称

是否上市

靶点

索拉菲尼

VEGFR1/2/3、 PDGFR-B、 B-raf、KIT、 RET、 C-Raf、 FLT3

仓伐替尼

PDGFR-a、 KIT、 VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3/4、 RET

瑞戈替尼

PDGFR-a/B、VEGFR1/2/3、 KIT、FGFR1/2、RET、 B/C-Raf

卡博替尼

VEGFR1/2/3、TYRO3、ROS UFO、TIE、c-Met/HGFR 、KIT、 NTRK2

雷莫芦单抗

VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D

纳武利尤单抗

PD-L1

帕博利珠单抗

PD-L1

贝伐珠单抗

PD-L1

阿替利珠单抗

PD-L1

乐伐替尼

VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret


国内肝癌靶向药汇总表

药物名称

研究进展

公司名称

GST-HG161

Ι期

广生堂

多纳非尼

Ⅱ/Ⅲ期

泽璟制药

fisogatinib

Ⅱ期

基石药业

ZSP1241

Ι期

众生药业

布立尼布

Ⅱ期

再鼎医药

索拉菲

Ⅱ期-III期

石药中奇、重庆药友、北京亚宝、江西山香、正大天晴、齐鲁、科伦

卡博替尼

Ι期

正大天晴

雷莫芦单抗

 I 期

正大天晴、科伦、复宏汉霖、东方百泰

阿帕替尼

III期

恒瑞

安罗替尼

IIb期

中国生物制药

卡瑞利珠单抗

II期

恒瑞

信迪利单抗

III期

信达生物

特瑞普利单抗

III期

君实生物

替雷利珠单抗

III期

百济神州

TQB2450

I期

正大天晴

CS1003

II期

基石药业

CS1001

II期

基石药业




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关键词:
靶向药物,异质性,器官,模型

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