COVID-19人体挑战试验,不是日本731部队

2021
02/24

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疫苗与科学
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2021年2月17日,英国政府宣布,该国的一项COVID-19病毒人体试验通过伦理审查,正式获得批准执行,英国由此成为全球首个进行COVID-19病毒“人体挑战试验”的国家(http://t.cn/A6tc7xeB)。

这一事件在中外媒体上的被广泛报导,人体挑战试验(Human Challenge Trials,HCT)这一极具争议的医学研究方法,也从低调潜行变得广为人知,很可能引发一场医学研究革命。

一、HCT的前生今世

历史上,对人类生命威胁最大的疾病就是传染病。

科学家在研究传染病的治疗和预防措施时,很自然地就会想到让人体感染病原体,来验证药物或疫苗的效果。所以,HCT的做法并不新鲜,只是直到最近才被正式定名为【人体挑战试验】。

1796年,疫苗先驱,英国医生詹纳为8岁男童接种了活的牛痘病毒,这种冒险的方法使这个小男孩获得了对天花的免疫力。“幽门螺旋杆菌之父”巴里·马歇尔,为了证明这种细菌是胃溃疡的真凶,在1984年喝下幽门螺旋杆菌培养液,成功让自己感染,最终获得2005年诺贝尔生理学或医学奖(http://t.cn/A6tIK61X)。西方近代医学史里,这种符合HCT实践的案例非常多。

中国也不乏类似的案例:著名科学家汤飞凡被尊称为“沙眼衣原体之父”,他在1957年将分离到的病原体植入自己眼中,成功复制出沙眼模型(http://t.cn/A6tIKtAd)。被评为人民科学家的糖丸爷爷顾方舟,发明了脊髓灰质炎疫苗,又将其做成糖丸剂型,挽救了无数中国儿童,然而疫苗刚研制出来时,研究条件有限,他义无反顾地在自己不到一岁的儿子身上做实验(http://t.cn/A6h1N0uZ)。

【1 day sooner】组织是一个宣传HCT和招募HCT志愿者的网站。根据该网站的介绍(http://t.cn/A6tICWTR),美国的国家过敏和传染病研究所、国立卫生研究院、约翰·霍普金斯大学,英国牛津的临床疫苗和热带医学中心等许多科研机构,早已使用HCT对霍乱、伤寒、疟疾、登革热、流感的疫苗和治疗药进行研究。

美国第一个霍乱疫苗VaxChora,于2018年经美国FDA批准和世界卫生组织认可,采用HCT开发成功。国际上很多制药企业例如辉瑞,杨森,史克,默克,吉利德都曾使用HCT对流感疫苗,呼吸道合胞病毒疫苗和抗病毒药物进行临床研究,来获取最直接最有价值的临床数据来指导后续临床和申报上市。

但是,上面这些HCT研究在公众媒体上几乎没有热度,这次英国批准的COVID-19病毒HCT才使这种方法真正进入了公众视野。

这次COVID-19疫情中,学术界早已讨论实施HCT的可能性。

2020年5月,美国拉特格斯大学、哈佛大学等机构发表的《HCT加速COVID-19疫苗许可》称,受控的HCT可能缩短疫苗评估所耗费时间,使疫苗更早得以推广。澳大利亚莫纳什大学研究人员在《柳叶刀·传染病》上发表评论称,当特定病原体造成巨大公共卫生威胁时,特别是在没有特效疗法和疫苗情况下,这类研究在伦理上可接受(http://t.cn/A6b6S8XU)。

世界卫生组织也在2020年5月发布《COVID-19病毒HCT伦理可接受性关键标准》,强调必须按照“最高的科学和伦理”标准开展COVID-19疫苗HCT,至少须遵守8项伦理准则,包括试验要有强有力的科学依据,以公众、相关专家和决策者共同参与协商的方式获得信息等(http://t.cn/A6tIO9f3)。

2020年7月,包括15名诺贝尔科学奖得主在内的170多名美英科学家,联名向美国国家卫生研究院院长发出公开信,敦促美国政府为HCT做准备,包括支持安全可靠的COVID-19病毒培养以及为受试者提供隔离设施等(http://t.cn/A6tI8lej)。

以上都是支持COVID-19病毒HCT的声音,也有少量反对声音。

2020年7月,一个自称【艾滋病疫苗倡导联盟】的民间组织,反对世界卫生组织的《标准》称:没有可靠,详细的证据支持HCT研究将加速安全,有效,可及的疫苗开发的说法,我们坚信,HCT没有任何伦理学依据(http://t.cn/A6tIWOV4)。

2020年10月,《美国国家科学院院刊》刊发了约翰斯霍布金斯大学几位教授等人的评论《从现在开始,任何针对COVID-19病毒的HCT都是不道德的》,文章认为HCT志愿者的风险大于收益,HCT将极大的破坏社会公众的信任(http://t.cn/A6tIWBC0)。

尽管有一些反对意见,但一些国家投入了实际行动。

著名的自然杂志报导(http://t.cn/A6bRGVnN):英国政府2020年10月签订一项合同,向一家名为hVIVO的临床试验公司出资3300万英镑,在英国政府的COVID-19疫苗工作组和伦敦帝国理工学院的领导下,开展COVID-19病毒HCT,加速疫苗研发。比利时政府已承诺投入2000万欧元用于HCT设施建设,可能涉及COVID-19病毒。美国国家过敏和传染病研究所的科罗拉多州立大学实验室也开发了两种COVID-19病毒HCT用毒株,为可能开展的HCT打基础。

最终,英国的HCT计划获得了英国临床试验伦理委员会的批准,于2月17日起正式执行,该计划会招募90名18~30岁的志愿者(报酬为4500英镑/人),以滴鼻方式主动接触病毒,严密医学观察14天,以确定感染所需要的最低病毒剂量,观察免疫反应,为开发新的COVID-19疫苗作准备(http://t.cn/A6tIQRiu)。

二、HCT在疫苗研发上的优点和缺点

优点1:研究过程全程可控,所需时间短

HCT不受试验地点和发病率限制,在隔离病房和实验室中模拟病毒爆发,只需2~4个月即可完成研究,而且过程完全可控。传统完成3期疫苗期临床试验研究通常至少需要2年。

优点2:缩短获得疫苗有效性数据加速疫苗上市

HCT的有效性数据,配合Ⅲ期临床试验短期安全性数据,就可以满足疫苗紧急使用的技术要求,或可使疫苗提早获批以满足紧急接种的临床需求。可以把疫苗紧急使用获批时间压缩到6个月内。

优点3:减少志愿者数量,成本不到临床试验的1/10

人体挑战试验可替代Ⅱb期临床试验,入组人数少(通常每个治疗组35~40例,一般招募人数100例左右),虽不能完全取代Ⅲ期临床试验,但采用HCT数据可以优化Ⅲ期临床试验设计,包括精简入组人数降低成本,缩短观察时间和减少成本。Ⅲ期临床试验如果有30000名志愿者以上参与,成本很可能超过10亿人民币,且研究时间不可控。而HCT理论上只需桥接数千例志愿者规模的Ⅲ期临床试验安全数据,据估计,HCT的成本不到Ⅲ期临床试验的1/10。

优点4:可以预判疫苗的有效性,加深对病原体的认知

HCT可以得出治疗药的代谢数据、疫苗免疫效果和安全性数据,可用于快速准确的决策是否进行后续现场研究,并提供比传统Ⅰ期临床试验提供更有价值的数据,部分数据可以直接作为后续的Ⅱ期、Ⅲ临床试验有效性的佐证。

能够密切观察受试者并采集临床样本,同时实时跟踪感染和疾病进展,准确获知感染时间以及接种程序和长期随访,科学的提高对未知新病毒的医学研究能力。

优点5:规避常规疫苗研发过程中的风险

常规疫苗研发过程中,先动物试验再人体试验,动物试验成功不能推断人体试验一定成功。动物与人体存在差异,其试验结果的局限性不可避免,人体临床试验时仍然存在很大失败的可能性,HCT可以大大减少失败风险。

HCT获得的疫苗人体安全性和有效性数据,可用来优化或者决定是否进行后续III期临床试验,避免和降低后期研发风险。

缺点1:需要改变和提升人们对医学伦理的理解

目前,公众和医学界存在一种默认伦理:让志愿者主动感染疾病是不可接受的,那是把志愿者当作试验动物,损害了人类的健康和尊严。

历史上发生的一些严重违反医学伦理的事件(http://t.cn/A6tIgLnv),让全球逐渐形成了这样一种带有强烈感情色彩默认伦理。

1932年发生在美国的塔斯基吉梅毒实验,有近400名感染梅毒的黑人被欺骗参与一项免费治疗计划,实际未给予治疗,即便1947年对梅毒特效的青霉素发明后也没有给他们治疗,这项实验一直进行到1972年,才被美联社记者揭露,美国政府1997年才做出道歉。这是全球范围内影响最大的医学研究丑闻。

1932~1945年期间,侵华日军在哈尔滨建立的731部队,在被抓的中国人身上开展了惨绝人寰的生物/生化武器实验,让他们感染鼠疫,霍乱,炭疽病,伤寒,肺结核等,还开展活体解剖。

731部队给中国人民带来巨大伤害,导致中国人对人体试验的负面看法持续到现在。此次英国批准新冠HCT的新闻发布后,由于国内缺乏对HCT的科学报道,对其缺乏了解的中国网友将其理解为“这不就是731部队?”

美国还有三件臭名昭著的事件,分别是1950年代的肿瘤细胞活体注射试验,二战后数十年间的儿童秘密医学试验和人体放射性试验。

为了规范人类的医学研究,1964年在芬兰赫尔辛基举行的第18届世界医学协会联合大会上,发布了第一版《赫尔辛基宣言》,制定了涉及人体对象医学研究的道德原则,是目前最权威的医学伦理规范性文件(http://t.cn/A6tIgkGE)。

《赫尔辛基宣言》包括极为丰富的内容,但其根本宗旨就是一条:医学研究必须要让参与者的收益远远大于风险。

前述提到过两个反对HCT的声音,都是基于伦理/道德,反对者判断的依据就是认为【新冠HCT志愿者的风险大于收益】,所以违反了伦理/道德。

缺点2:缺乏有效的治疗手段

目前尚无针对轻/中度新冠疾病的有效药物,目前境外仅批准了三种治疗药,但效果并不确切。开展HCT的机构需与监管机构合作,为志愿者确定最佳临床治疗和抢救措施。

缺点3:缺乏儿童和老年人的数据

出于安全性考虑,HCT志愿者一般是健康的青年人,其数据一般不能外推到儿童和老人,以及罹患各种疾病的人群。但是,可以通过桥接试验或是与常规临床试验补充相应的数据,这个过程可能要花几个月的时间。

三、HCT的价值

陶医生认为:从近的来说,COVID-19疫苗很可能需要适应病毒变异做出改变,HCT很可能加速新疫苗的研发和老疫苗的更新;从远的来说,面对未来各种新发突发传染病的巨大威胁,HCT能够让科学家以最快速度理解病原体与人体互相作用的机制,以最快速度研发出疫苗以及治疗药,为疫情防治提供最强大的科学支持。

英国政府称:HCT能提升其在全球疫苗研发领先地位以及为了应对未来疾病大流行的国家重大战略举措。我非常认同英国政府的这个战略判断,任何有志于成为主导力量的国家都不应该袖手旁观。




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关键词:
HCT,志愿者,人体,挑战,试验,疫苗,伦理

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