第84期：肠道菌群是如何改变我们的大脑的？

本期由皓旻分享Cassandra Willyard等人2020年发表在Nature上一篇题为“How gut bacteria alert the brain”的文章——肠道菌群是如何改变我们的大脑的？越来越多的人开始研究微生物群是如何影响大脑的，这可能是治疗帕金森病和其他大脑疾病的关键。

Part 1

摘要

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2006年，神经学家简·福斯特（Jane Foster）创办了自己的公司，不久之后，她的实验室就有了重要的发现，并在神经科学领域引起了广泛的讨论。她和她的团队对两组小鼠进行研究：一组的肠道中有健康的菌群，另一组肠道缺乏微生物。结果发现，与正常菌群的小鼠相比，缺乏菌群的小鼠焦虑症状明显较轻。当无菌小鼠被放置在有开放路径和有围墙的路径的迷宫中时，它们更喜欢开放路径，说明肠道中的细菌似乎影响了它们的大脑和行为。

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福斯特在多伦多麦克马斯特大学里完成了她的研究报告，并寄给了杂志社，但是收到的却是拒稿通知。于是她重写了一遍，再次被拒。她回忆道“人们并不买账，都认为这是人为控制的结果”。这样经过三年的努力和七次提交，她终于得到了认可。

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爱尔兰科克大学(University College Cork)的神经科学家约翰·克赖恩(John Cryan)与福斯特几乎同时进入该领域，他完全理解福斯特的感受。他说，当他开始谈论生活在肠道内的细菌和大脑之间的联系时，感觉就像传教的信徒一样。他回忆起2014年他出席的一次阿尔茨海默病会议，说到“我还从来没有在一个没多少人感兴趣的房间里做过演讲”。

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然而，今天肠脑轴是神经科学会议上的一个主题，克赖恩也不再是那个来自爱尔兰的疯子了。在过去的十年里，成千上万的研究揭示了肠道内数万亿的细菌可能对大脑产生深远的影响，并且与各种神经紊乱有关。美国国立卫生研究院等基金正在投入数百万美元探讨其可能的通路。

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澳大利亚悉尼大学研究微生物组学的专家莫林·奥马利(Maureen O Malley)说，一些肠脑轴研究人员声称或暗示二者有因果关系，但是实际上许多研究只显示了相关关系，而且并不可靠，没有找到真正的原因，或者发现另一种结果。

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然而，近年来，该领域取得了重大进展，O Malley说。一些研究团队不再把微生物群作为一个整体来讨论，而是开始深入研究，鉴定出特定的微生物，绘制出连接它们与大脑的复杂网络。她说：“这可能就是真正的因果关系所在” 小鼠的研究以及人类的初步研究表明，微生物可以触发或改变帕金森病、自闭症谱系障碍等疾病的进程。调整微生物群的疗法可能有助于预防或治疗这些疾病，一些研究人员和公司已经开始对此进行人体临床试验。

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虽然目前还处于早期阶段，但帕萨迪纳市加州理工学院的微生物学家Sarkis Mazmanian说，目前脑部疾病的治疗非常棘手，因此这样的新疗法前景喜人，特别是考虑到控制肠道比控制大脑容易得多。       他说，对大脑进行治疗一直以来都是巨大的挑战，但改变微生物群是比较简单的。      

Part 2

错误蛋白的传递

1817年，英国外科医生詹姆斯·帕金森(James Parkinson)描述了首批震颤性麻痹病例，这些病例后来被称为帕金森病。其中一名患者出现了双臂麻木和刺痛的感觉。帕金森注意到该男子的腹部似乎有相当多的积水，于是给这名男子服用了一种泻药，10天后他的肠子被清空了，而相应的他的症状也消失了。帕金森可能已经发现了微生物与大脑的关系，一些患有这种疾病的人在出现行动障碍之前很久就已经有便秘了。许多研究人员已经接受了这种疾病从肠道开始的观点，至少在一部分病例是如此。 

要理解这种观点，需要对该病有一定的了解。帕金森综合症的主要症状是震颤、僵硬和运动迟缓，这些症状与协调运动的神经元开始死亡同时出现。神经元死亡的原因尚不完全清楚，一种被称为α-突触核蛋白的蛋白质在其中起了关键作用。在帕金森氏症患者中，该蛋白会发生错误折叠。而第一个错误折叠的蛋白质会诱导更多的错误折叠，直到有害的路易体开始在大脑中形成。

2015年，肯塔基州卢伊斯维尔大学的神经学家罗伯特·弗里德兰提出了一个解释这种级联反应的新理论。他发现，肠道细菌可以产生与畸形α-突触核蛋白结构相似的蛋白质，因此他推测细菌蛋白质可能为错误折叠提供了模板。有一种大肠杆菌可以产生被称作的凝结蛋白，当给小鼠喂食这种细菌时，小鼠大脑中会产生大量的α-突触核蛋白。Mazmanian和他的团队去年发表的研究成果支持了该理论。               

目前还不清楚肠道中的信号是如何到达大脑的，但迷走神经可能是其中一个通道。迷走神经连接脑干和许多器官，包括结肠，使它成为12条脑神经中最长的，在大脑和身体其他部位之间传递信号。这就像是一条高速公路，克赖恩说。对人类和动物的研究表明，它至少在肠道和大脑之间传递信息方面起着关键作用。在20世纪70年代，治疗胃溃疡的一种常见方法是切除全部或部分神经，以抑制胃酸的产生。但最近几十年，研究人员注意到了该手术的另一个影响：接受过这种手术的人患帕金森病的风险会降低。

在一项小鼠的研究中发现，向肠道注射错误折叠的α-突触核蛋白会促进大脑中产生这种蛋白。但如果提前移除迷走神经，大脑中就不会出现α-突触核蛋白。注入的α-核蛋白本身似乎停留在肠道，但可能存在多米诺效应：即错误折叠蛋白质通过迷走神经将错误信息传递到大脑，最终导致大脑中蛋白质的错误折叠。Mazmanian和他的同事们现在正在进行实验，看看肠道中的curli蛋白是否仍能在切断迷走神经的小鼠身上引发帕金森的症状。                         

Part 3

加剧病情

肠脑轴的支持者表示，肠道微生物组不仅会引发一些神经退行性疾病，还可能对其严重程度产生影响。以色列雷霍沃特市魏茨曼科学研究所(Weizmann Institute of Science)和海德堡市德国癌症研究中心(German Cancer Research Center)的免疫学家埃兰·伊莱纳夫(Eran Elinav)对ALS（肌萎缩性脊髓侧索硬化症）发展程度的不同感到不解：有些人病情进展缓慢，有些人则迅速恶化。     

Elinav想知道微生物群是否有助于解释这些差异，于是他和他的团队开始研究最常见的ALS小鼠模型。当用抗生素消灭这些微生物群，或者使用从出生就缺乏微生物组的小鼠时，他们发现疾病的发展比拥有正常微生物组的小鼠要快得多。 

研究小组将ALS小鼠的肠道细菌与健康同伴的肠道细菌进行了比较，发现了几种似乎与疾病有关的微生物种属。他们将这些种属一个接一个地移植到另一组没有任何肠道细菌的老鼠身上，发现两种细菌会加重ALS的症状，而另一种似乎会让症状好转。“这使得我们不禁陷入思考，这种只存在于肠道的菌株是如何对一种发生在大脑的疾病产生如此惊人的影响的?”Elinav说。

罪魁祸首可能是细菌的代谢物，这些小分子可以进入血液并在身体各处传播。Elinav说，血液中至少有一半的小分子要么是由微生物产生，要么是由微生物调节。他和他的研究小组分析了这种益生菌产生的代谢物，并将一种名为烟酰胺的分子（也被称为维生素B3），用于容易患ALS的小鼠。他们发现这种分子进入了大脑，改善了他们的症状。            

他说：“我们可以证明存在一种细菌或其产物，它能影响固定的靶器官，并对疾病有改善的作用”。通过比较ALS患者和他们未受影响的家庭成员的微生物群时，他们发现ALS患者的烟酰胺减少。这种代谢物作为一种补充剂很容易获得，Elinav和他的同事正计划用它进行临床试验。当给患有肌萎缩性侧索硬化症的参与者注射了4个月后，治疗组的人均有所改善，但安慰剂组的几乎所有人的健康状况都有所下降。

“这仅仅是个开始，”Elinav说。有许多的细菌和代谢物存在，而且身体的每个细胞都会接受它们的影响。他说，一旦你意识到这一点，“你就会开始明白，微生物组的影响可能远远超出微生物实际生活的地方。”

图1 可能的机制

Part 4

影响的可遗传性

这种影响甚至可以从一个代传到另一个代。以自闭症谱系障碍(ASD)为例。但根据流行病学研究，母亲在怀孕期间罹患自闭症会增加其孩子患自闭症的风险。例如，在一个有近180万瑞典人的队列中，母亲在怀孕期间因感染而住院的人，其后代被诊断为ASD 的风险要高出79%。小鼠的研究也支持这种联系，为了模拟感染，研究人员给怀孕的老鼠注射双链RNA（机体会将其视为病毒入侵），结果显示它们的幼鼠比那些没有注射疫苗的母鼠所生的幼鼠表现出更多的重复行为和焦虑，并且与其他幼鼠之间的互动也会减少，这些症状类似人类ASD患者。 

Gloria Choi与Jun Huh发现了一种细胞，这种细胞通过产生一种细胞因子来抵抗细菌和真菌。当Choi和Huh在他们的老鼠身上模拟感染时，这些被称为辅助T细胞的细胞变得异常活跃，大量分泌一种被称为IL-17的特殊类型的细胞因子。这种分子通过胎盘进入发育中的幼崽的大脑，然后与大脑受体结合。这似乎对动物产生了深远的影响，他们成年后表现出更强的神经活动，并导致了类似自闭症的行为。

但是并不是每一个在怀孕期间感染或住院的孕妇其后代都患有神经发育障碍或自闭症。一定有某种机制让母亲的免疫系统处于这种过度活跃的状态。Choi和Huh专注于一组被称为节段丝状细菌的肠道微生物，这种细菌之前被证明可以促进辅助T细胞的形成。当他们给怀孕的老鼠注射抗生素杀死这些细菌，然后刺激它们的免疫反应时，这些幼鼠并没有产生任何行为上的差异。

Choi和Huh正在收集感染了SARS-CoV-2的孕妇的样本，并对她们肠道中的细菌和血液中的IL-17水平进行分类，期望探讨冠状病毒大流行是否会导致自闭症风险的增加。加州大学戴维斯分校(University of California, Davis)研究自闭症谱系障碍的大卫·阿马拉尔(David Amaral)说，考虑到这种冠状病毒，就像任何其他感染一样，会激活母亲的免疫系统，SARS- CoV-2可能会增加大脑发育改变和潜在精神障碍的风险。但是目前尚未找到支持这一理论的证据。

Mauro Costa-Mattioli发现了一种可能发挥治疗的微生物。大约五年前，当时，他正在研究后代有自闭症症状的老鼠。当这些老鼠和正常老鼠一起饲养时，它们的类自闭症谱系障碍行为消失了。Costa-Mattioli和他的同事们发现，受影响的小鼠体内缺少一种特殊的细菌:罗伊氏乳杆菌。他们在其他几只小鼠模型上测试了罗伊氏乳杆菌，发现这种细菌能够逆转小鼠的一些类自闭症谱系障碍行为。而且，就像帕金森病的研究一样，研究人员可以通过切断老鼠的迷走神经来阻止这种效果。 

罗伊氏乳杆菌究竟发出什么样的信号还不清楚。该研究小组发现，一些罗伊氏乳杆菌菌株可以逆转这种行为，而其他菌株则不能，研究人员目前正在努力发现它的哪些基因与此有关。Costa-Mattioli说，如果能找到产生关键代谢物的基因，我们就可以把它放入任何细菌中，这可能是一种潜在的治疗方法。意大利的一个研究小组已经在尝试用罗伊氏乳杆菌治疗80名自闭症患儿。参与者将服用罗伊氏乳杆菌或安慰剂片6个月，并对他们的症状进行监测。这是否有效还有待观察，都柏林三一学院的神经遗传学家凯文·米切尔(Kevin Mitchell)认为小鼠实验还不具有说服力。他认为，鉴于病情的复杂性，有关治疗潜力的讨论为时尚早。

与此同时，研究人员正在探索更多的脑部疾病，包括阿尔茨海默氏症和抑郁症。肠道微生物甚至可能影响受伤后大脑的恢复。德国慕尼黑路德维希马克西米利安大学(Ludwig Maximilians University of Munich)中风和痴呆症研究所(Institute for Stroke and Dementia Research)的神经生物学家科琳·贝纳基斯(Corinne Benakis)和她的同事们用抗生素对老鼠进行了处理，在诱发中风之前清除了老鼠体内的一些肠道细菌，发现抗生素可以降低脑损伤的严重程度。    在每一种疾病中，都存在许多机制问题。该领域的研究人员承认，他们还没有搞清楚微生物影响大脑的通路。要在人类身上验证这些发现，则需要更加详实的证据。目前世界上有很多团队都在进行相关的研究，随着越来越多令人信服的证据出现，基于微生物群治疗的方法展现了巨大的前景。      

供稿：皓旻

审核：戴西件

排版：小飞????

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