Nature子刊:意不意外?这款抗癌药物,能够促进脂肪燃烧,即使多吃也不胖

2021
02/24

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生物世界
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撰文|nagashi
编辑|王聪
排版|水成文

如今,肥胖已然成为一种全球流行病,在世界范围内,肥胖率都呈现出快速上升态势,当然也包括中国。饮食失衡运动减少以及社会压力增加等因素是造成肥胖率飙升的罪魁祸首,但不同人群的基因差异性也是导致肥胖的重要原因之一

科学研究表明,肥胖不仅会造成身体活动能力下降,还是诱发一系列的疾病,例如糖尿病、心脑血管疾病、高血压、呼吸功能障碍,甚至是癌症。不仅如此,部分研究显示,肥胖还会影响后代的健康,包括早产、先天畸形和智力发育障碍等等。

因此,为了应对日益严峻的肥胖问题,探究导致肥胖的机制,开发新的治疗肥胖的靶点药物是十分重要且迫切的。

2021年2月18日,美国加州大学旧金山分校 (UCSF) 的研究人员在 Nature Metabolism 上发表题为: The major cap-binding protein eIF4E regulates lipid homeostasis and diet-induced obesity 的研究论文。

该研究发现,一种重要的、参与mRNA翻译的蛋白—— eIF4E 在调节饮食引起的肥胖中起着重要作用eIF4E基因单拷贝敲除的杂合小鼠在摄入高脂肪食物的饮食条件下,体重没有明显增加,并且它们的肝脏相比对照组更健康。

此外,该研究还表明,该团队之前开发的已进入临床2期的抗癌药物eFT508(tomivosertib)能够选择性抑制eIF4E磷酸化,从而 促进脂肪燃烧,即使在高脂肪饮食条件下,也不易增重


在过去的半个世纪里,肥胖的发病率增加了近3倍,统计数据显示,全球近40%的成年人超重或肥胖。更重要的是,肥胖还会导致死亡率增加和对某些疾病的易感性,并且几乎没有可行的治疗方法对其进行干预。

值得注意的是,肥胖疾病进展的一个重要标志是脂质的异位沉积,即以脂滴的形式存在于一些重要器官中,如肝脏。与此同时,还有研究表明,过多地摄入脂肪 (而不是碳水化合物和蛋白质) 在调节由饮食引起的肥胖中起着主导作用

在此项研究中,研究团队在5个月的时间里连续给正常野生型 (WT) 小鼠和eIF4E基因单拷贝敲除的杂合子 (eIF4E+/-) 小鼠喂食高脂肪食物。结果发现,杂合子小鼠增重仅为野生型小鼠的一半,这表明 eIF4E与肥胖相关的脂肪储存有关

高脂饮食导致的肥胖依赖eIF4E

实际上,eIF4E在蛋白质翻译的起始阶段起着关键作用,并存在于人体的所有细胞中。因此, 此前人们认为eIF4E是一种极为重要的蛋白质,其基因的敲除必然会导致细胞蛋白质代谢的紊乱


然而,在2015年,该研究的通讯作者 Davide Ruggero 教授领导的一项研究却打破这一认知,他们构建了eIF4E基因单拷贝敲除的小鼠模型 (eIF4E+/-) ,结果表明, 只有正常小鼠一半eIF4E蛋白的杂合子小鼠仍然能够合成蛋白质和正常发育

因此,研究团队继续探索eIF4E缺失在某些生活条件下是否可能有更微妙的影响。他们检查了eIF4E和帽子依赖的翻译控制在响应代谢应激中的作用,以确定大量的eIF4E在生物体水平上可能提供哪些益处。

高脂饮食中脂肪肝的发生及eIF4E通路分析

过量摄入的脂肪会以脂滴 (LDs) 的形式沉积肝脏等器官中,研究结果显示,与野生型小鼠的肝脏相比,eIF4E单拷贝敲除小鼠的肝脏中含有的脂滴要少得多并且脂滴体基更小。进一步的肝脏分析表明,eIF4E单拷贝敲除小鼠中与脂肪沉积相关的选择性蛋白质网络发生改变

具体来说,eIF4E在翻译水平上增强了参与脂质代谢处理和储存通路的不同mRNA,而eIF4E单拷贝敲除小鼠由于缺乏足够的eIF4E,无法上调这些mRNA,导致脂肪酸氧化增加、提高能量消耗。因此,单拷贝敲除的杂合小鼠的体重增加不明显

肝细胞动态脂质储存与eIF4E活性的关系

除此之外,研究团队还测试了一种名为 eFT508 (tomivosertib) 的药物,该药物可以抑制eIF4E蛋白的磷酸化。eIF4E磷酸化促进细胞储存脂肪,而阻止磷酸化则促进细胞燃烧脂肪。他们的研究结果显示, 喂食高脂饮食和eFT508的小鼠比喂食对照药物小鼠增重少得多

Davide Ruggero 教授表示,这项研究意外地发现,降低eIF4E表达水平可以增强代谢健康,降低eIF4E表达水平后,即使喂养富含脂质的饮食也可以防止肥胖。更重要的是,这项研究发现了一种独特的机制,eIF4E依赖的翻译机制在控制脂质处理、运输、储存和脂滴生长中发挥重要作用

eFT508抑制eIF4E活性保护小鼠免受饮食引起的肥胖和脂肪变性

2012年,Davide Ruggero 教授等人创立了名为 eFFECTOR Therapeutics 的生物制药公司,致力于开发选择性翻译调节器的抑制剂的新型抗肿瘤药物。其中进展最快的就是名为eFT508 (tomivosertib) 的翻译抑制剂

eFT508通过选择性抑制丝裂原活化蛋白激酶相互作用激酶1/2 (MNK1/2) ,在癌症免疫周期的多个节点起作用。


临床前研究表明,eFT508单独使用能够增强抗肿瘤免疫力。 临床试验研究表明,eFT508免疫检查点抑制剂联合使用,可以克服癌症患者对免疫检查点抑制剂的耐药性,从而提高对检查点抑制剂的敏感性,产生更高的响应率。此外,eFT508与化疗药物紫杉醇联用治疗转移性乳腺癌的临床试验正在进行中。

总的来说,这项研究表明, eIF4E的活性在控制高脂饮食相关的肥胖中发挥重要的驱动作用 ,因此,针对eIF4E的药物,例如eFT508,有望用于治疗肥胖,及肥胖相关疾病。

许多研究证实了肥胖是导致癌症的重要因素,这项研究发现,抗癌药物eFT508能够有效促进脂肪燃烧,抑制肥胖,这也为进一步探究肥胖与癌症之间的关联提供有价值的新线索。

参考资料:
https://www.nature.com/articles/s42255-021-00349-z
https://effector.com/
https://www.genengnews.com/news/protein-flips-switch-between-burning-and-storing-fat-highlights-potential-obesity-target/

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关键词:
Nature,高脂饮食,蛋白质,药物,脂肪,抗癌

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