CSCO结直肠癌诊疗指南2020版发布,这几点有重要更新

2021
02/23

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结直肠癌指南
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《2020版中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南》于本月线上发布。指南结合过去一年来结直肠癌诊疗领域的新进展进行了更新,为中国结直肠癌的诊疗提供了最新的权威证据支持。本文针对本指南在病理方面的更新进行整理并有幸邀请到CSCO专家组病理专家,复旦大学附属肿瘤医院盛伟琪教授对指南更新进行解读。


从病理角度,此次更新涉及比较多的是关于分子病理biomarker检测的内容,对根治术后标本,将“MSI/MMR”检测从II级推荐提到I级推荐。并建议所有新诊断的结直肠癌患者进行RAS,BRAF的检测以适应肠癌整体的诊治需求(II级推荐:基于RAS 和 BRAF 基因状态对结直肠癌患者也具有预后指导意义,同时在使用NGS等定量检测方法检测RAS和BRAF突变时,建议以5%作为突变丰度的截断值);对转移性结直肠癌手术/活检标本增加“HER2状态和NTRK融合检测”(III级推荐)。


另外,基于形态学的一个非常重要的参数肿瘤出芽在此次更新中也提及到(I级推荐)。除了以上病理诊断方面的更新之外,也主要根据《消化系统肿瘤WHO分类》在2019发布的新版本,将组织学分型进行了相应更新。总体来看,此次病理部分的更新从顺应结直肠癌诊疗,特别是对于治疗相关的或用药相关靶点的检测方面更新的考量更多(详见下表标红部分)。


2020版病理学诊断原则



病理学诊断原则要点及文献更新[6,13-24]


1、对腺瘤局部切除标本和根治术后标本的镜下检查增加“肿瘤出芽”(I级推荐)


盛教授表示,肿瘤出芽作为一个临床意义比较明确的标志物,是II期结直肠癌预后相关指标[16-18]。在pT1结直肠癌(包括恶性息肉)中,高级别肿瘤出芽与淋巴结转移风险增高有关[19],也是TMN分期之外预后相关临床因素之一。2017年在Modern Pathology发表的基于肿瘤出芽国际共识(ITBCC)2016对结直肠癌肿瘤出芽分级的推荐报告,得到较为广泛的认同。


肿瘤出芽是指在浸润性癌的浸润侧前沿,间质内散在的单个肿瘤细胞或 ≤ 4个肿瘤细胞的细胞簇。肿瘤出芽分级为三级分法,具体方法为:在20倍物镜(0.785 mm)下选定一个热点区域进行瘤芽计数,0-4个为低级别,5-9个为中级别,≥ 10个为高级别[20]。然而,评估肿瘤出芽和分级的方法尚需进一步优化和统一。


(2)对根治术后标本增加“MSI/MMR”检测(I级推荐)


2020版指南建议所有新诊断的结直肠癌常规进行MSI或MMR检测。MSI和MMR是同一事件在不同生物效应上的反映,其检测在林奇综合征筛查、预后分层和疗效预测等方面都有明确指导意义。MSI和MMR的检测与判读方法也较成熟,与2019版一致。MSI多由MMR基因突变及功能缺失导致,可以通过检测MMR蛋白缺失来反映MSI状态。


一般而言,dMMR相当于MSI-H, pMMR 相当于MSI-L或MSS。MSI一般采用PCR方法检测美国国家癌症研究院(NCI)推荐的5个微卫星(MS)检测位点(BAT25,BAT26,D5S346,D2S123和D17S250)。有条件的情况下可以检测更多位点。MMR蛋白的免疫组织化学检测,需同时检测4个常见MMR蛋白(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)的表达。免疫组织化学检测的质量控制对其结果的准确性非常重要。


(3)对根治术后标本增加“RAS+BRAF”基因突变检测(II级推荐)


盛教授表示,结直肠癌RAS和BRAF的检测已成为很多实验室常规开展的项目,除在IV期肠癌中有疗效预测价值外[8-9],多项研究显示,对所有结直肠癌患者具有预后指导意义[6,10-12]。KRAS基因突变作为II-IV期的预后因子的证据等级、NRAS基因突变作为预后因子的证据等级、BRAF 基因突变生存率影响的证据等级均为II级。


在检测范围方面,RAS和BRAF的检测应包括KRAS 和NRAS 基因的第2、3、4号外显子及BRAF 基因的V600E。结直肠癌原发灶与转移灶的RAS和BRAF基因状态一致性较好,基于样本的可获取性,原发灶及转移灶均可进行检测[7]。当原发灶和转移灶对治疗反应不一致时,建议对原发灶和转移灶都进行检测。


在检测方法方面,基因突变检测可采用DNA直接测序法或ARMS法。通量更高、速度更快的高通量测序技术(high-throughput sequencing)或称二代测序技术(“next-generation”sequencing technology,NGS)也逐步运用于临床基因检测。使用获得认证的NGS技术平台和检测产品,经过严格的质量控制,执行规范的操作流程,才能确保检测结果的准确性[13-14]。建议在检测报告中明确基因状态(如野生,突变,或可疑)。使用NGS等定量检测方法检测RAS和BRAF突变时,建议以5%作为突变丰度的截断值[6,15]。


(4)转移性结直肠癌手术/活检标本增加“HER2状态和NTRK融合检测”(III级推荐)


抗HER2治疗和NTRK抑制剂的使用在结直肠癌治疗中得到越来越多的重视。2020版指南中指出,在有条件的情况下,对标准治疗后失败的结直肠癌患者可以进行HER2状态和NTRK基因融合的检测。


对于HER2扩增检测,盛教授指出必须明确的一点是:目前结直肠癌HER2的检测和判断标准来自临床研究方案,尚未建立经过权威机构认证的、作为伴随诊断的检测流程和判读标准。HER2状态的检测可以采用免疫组织化学,荧光原位杂交和NGS的方法。在一项已发表的、结果为阳性的临床研究中,免疫组织化学检测HER-2 阳性定义为:大于50%的肿瘤细胞呈现3+阳性(即细胞膜的基底、侧边或侧边或整个胞膜呈强阳性着色);HER2评分为2+的患者应通过FISH检测进一步明确HER2状态,HER2基因扩增的阳性定义为大于50%的肿瘤细胞HER2/CEP17比值 ≥ 2.0 [21]。NGS是HER2扩增的另一种可选方法。


对于NTRK检测,盛教授也提出,NTRK抑制剂仅对携带NTRK融合的患者有效而对突变患者无效。NTRK基因融合在结直肠癌中非常罕见,发生率约为0.35%,仅限于RAS和BRAF野生型的结直肠癌,且绝大多数为dMMR/MSI-H的结直肠癌[22]。检测NTRK基因融合的方法有多种:IHC、FISH、DNA-NGS和RNA-NGS。总体敏感性和特异性方面,DNA-NGS分别为81.1%和99.9%,IHC分别为87.9%和81.1%。免疫组织化学染色是一种快速、经济的初筛方法,但有临床研究提示因其存在假阳性的病例,IHC阳性的肿瘤需使用FISH或NGS方法进一步验证[23-24]。由于RNA层面判断到的融合可以更好的诠释功能性的融合作用,因此RNA-NGS似乎是检测NTRK融合的最佳方法。选择哪种合适的检测方法,取决于肿瘤的类型、涉及的基因和其它因素的考虑。使用获得认证的技术平台和检测产品,经过严格的质量控制,执行规范的操作流程,才能确保检测结果的准确性。


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关键词:
结直肠癌,基因突变,诊疗,检测,肿瘤

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