重症监护病房患者慢性血糖异常的患病率和影响—一项回顾性队列研究

背景：瑞典重症监护病房(ICU)患者慢性血糖异常（糖尿病和糖尿病前期）的患病率尚不清楚。我们的目的是明确这种慢性血糖异常的患病率，并评估其对危重病人血糖控制和以病人为中心的结果的影响。

方法：在这项回顾性队列研究中，我们获得了在2016年3月至2016年8月之间在瑞典的四级ICU入院的患者的糖化血红蛋白（HbA1c）。根据既往糖尿病病史和HbA1c水平，我们明确了慢性高血糖的患病率。我们使用多变量回归分析研究慢性血糖异常与时间加权平均血糖浓度、血糖不稳定指数(GLI)、低血糖发生情况（共同主要结果）、ICU住院时间、机械通气时间，使用肾脏替代疗法（RRT），使用升压药情况，ICU获得性感染以及死亡率（探索性临床结果）。

结果：943例患者中，慢性血糖异常有312例（33%）。在这312名患者中，84例（27%）为糖尿病前期，43例（14%）患有未确诊的糖尿病，185例（59%）确诊糖尿病。慢性血糖异常与较高的时间加权平均血糖浓度、较高的GLI和低血糖（P<.001）独立相关。慢性血糖异常与RRT的使用独立相关（校正OR=1.97，95％CI 1.24-3.13，P = .004），但与其他探索性临床结果无关。

结论：在瑞典的四个三级ICU中，对HbA1c的检测表明，三分之一的患者患有慢性血糖异常。慢性血糖异常与血糖控制明显紊乱有关，更需要肾脏替代疗法。

1 导言

在瑞典，大约有50万成年人（约占总人口的4%）被诊断患有糖尿病。全球4.25亿人受到影响，然而，最近的统计表明该病的患病率实际更高，因为一半的糖尿病患者仍然没有被诊断出来。除了糖尿病，很大一部分人口患有慢性血糖异常，低于糖尿病诊断阈值（所谓的糖尿病前期）。来自美国和英国的报告指出，35%-38%的成年人口患有糖尿病，而在中国，这一数字高达50%。

鉴于慢性血糖异常在社区中的诊断严重不足，其在ICU患者中的患病率尚不确定。血糖测量将不能准确地确定这些患者是短暂的，应激引起的高血糖，危重疾病时急性代谢改变导致胰岛素抵抗引起血糖升高是很常见的。通过测量糖化血红蛋白，反应过去3个月的平均血糖值，来自美国和澳大利亚的ICU患者糖尿病的患病率为27％-35％，其中五分之一的人以前未被诊断。此外，单中心研究报告表明ICU患者中的糖尿病前期患病率为19％。

慢性血糖异常（包括糖尿病）患者慢性心血管和肾脏并发症的高风险很明确。此外，最近的数据表明，慢性血糖异常与住院和住院并发症的风险明显增加有关。但是，尚未完全研究慢性血糖异常对ICU患者血糖控制水平的影响和以病人为中心的结果尚不完全清楚。因此，在一个多中心ICU队列中，我们旨在研究慢性血糖异常的患病率及其对ICU患者入院时血糖控制水平的影响。此外，我们旨在评估慢性血糖异常与以下探索性临床结果的关系：死亡率、ICU住院时间、ICU相关感染、肾脏替代治疗(RRT)需求、机械通气和血管紧张素治疗。我们猜想慢性血糖代谢障碍患者占ICU人口的很大一部分，HbA1c测量结合先前的糖尿病史将确定慢性血糖异常患者。此外，我们猜想这种慢性血糖异常可能与ICU血糖控制不良和不良的临床结果相关。 

2 材料和方法

该研究得到斯德哥尔摩道德审查委员会的批准（批准号2016 /1745-31），自愿签署知情同意书。该研究是根据赫尔辛基宣言进行的。这项研究的报告符合STROBE声明。

2.1 研究对象

我们进行了一项回顾性队列研究，研究对象是2016年3月1日至8月31日期间在瑞典（斯德哥尔摩和乌普萨拉）的四个ICU(一个外科ICU和三个综合ICU)持续住院的成人患者（>18岁）；住院期间常规检测HbA1c。我们排除了没有可用HbA1c数据的患者。对于有多次入ICU的患者，仅考虑首次入院的。

2.2 数据收集

通过回顾患者的病历，收集既往糖尿病史，糖尿病类型，合并症，入ICU前治疗，ICU获得性感染和死亡率的信息。从现有的电子病历管理系统（斯德哥尔摩的Clinisoft（GE）和乌普萨拉的Metavision（iMDsoft））中检索疾病严重程度评分、入院诊断、HbA1c、血糖和ICU诊疗数据。

2.3 慢性血糖控制的评估

在ICU入院时，作为常规护理的一部分，使用VARIANT II涡轮血红蛋白测试系统分析仪(Bio-Rad实验室GmbH)或Capillarys Tera，Sebia，法国(ACCNordic)检测全血HbA1c，并以mmol/mol[%]和IFCC校准表达。根据慢性血糖控制（世界卫生组织推荐的HbA1c分层）和糖尿病史，我们将患者分为五组：（a）无糖尿病（HbA1c <42 mmol / mol [6.0％]，无糖尿病史）；（b）糖尿病前期患者（HbA1c 42-47 mmol / mol [6.0％-6.4％]，无糖尿病史）；（c）未知的糖尿病（HbA1c≥48 mmol / mol[6.5％]，无糖尿病史）；（d）得到控制的已知糖尿病（HbA1c <52 mmol / mol [7.0％]，有糖尿病史）；（e）未得到控制的已知糖尿病（HbA1c≥52 mmol / mol [7.0％]，有糖尿病史）。与第1组中称为“无慢性血糖异常”的患者相比，第2-5组患者被视为患有慢性血糖异常（主要暴露变量）。由于红细胞输血可能会降低HbA1c，我们记录了在转入ICU前一周是否输血。

2.4 评估ICU的血糖控制

通过静脉输注或皮下注射胰岛素来维持5-10mmol/L的血糖目标。用ABL800Flex(Radiometer)血气分析仪测量动脉或静脉血中的血糖，或在医院实验室进行分析。根据所有可用的葡萄糖测量，我们计算了每个病人的时间加权平均血糖浓度。以葡萄糖变异性作为标准差和血糖不稳定指数(GLI)，按以下公式计算：

其中h=时间，Glun(mmol/L)=第n次测量值，N=一周的总读数。将每位患者的每个星期的GLI值取平均值。对于入院后1周内出院的患者，GLI值根据ICU住院天数进行标准化。将目标范围内的葡萄糖读数数除以葡萄糖读数总数，即可量化在目标葡萄糖范围（5-10 mmol/L）中的时间。低血糖被定义为血糖水平≤3.9mmol/L。

2.5 结果

共同主要结果是时间加权平均血糖浓度，GLI和低血糖的发生情况。探索性临床结果包括ICU住院时间、机械通气时间、RRT的使用、血管加压素治疗的使用、ICU感染、ICU死亡率和90天死亡率。

2.6 统计分析

我们使用STATA15.1版本(StataCorp.)分析数据。分类变量以数字和百分比表示，并使用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。连续变量用四分位数的中位数表示，并使用Mann-WhitneyU检验进行比较。我们使用广义线性混合模型，将每个患者作为随机效应来比较各组之间的总热量摄入。采用Kaplan-Meier曲线描述90天死亡率，并采用对数秩检验对生存曲线进行了比较。我们使用多变量Cox回归分析来研究慢性血糖异常（与没有慢性血糖异常）与90天死亡率之间的关系。使用Schoenfeld残差检验评估了比例危害假设。多变量logistic回归分析用于研究对低血糖，ICU死亡率，RRT和血管加压素治疗以及与ICU相关感染的影响。时间加权平均血糖水平、GLI、ICU住院时间和机械通气持续时间近似于对数正态分布，因此用多变量线性回归进行了对数变换和分析，结果以几何均值(95%CI)表示。我们在回归模型中包括了以下潜在的混淆因素：简化急性生理学评分3(SAPS3)、性别、慢性心血管疾病、慢性肾脏疾病、恶性肿瘤、慢性呼吸道疾病和慢性皮质类固醇使用。由于最近的红细胞输血可能会导致主要暴露变量的分类错误，在排除转入ICU前一周接受过输血的患者后，我们进行了敏感性分析。假设数据完全随机丢失，则将数据作为完整案例进行分析。由于进行了多重测试（十项结果），使用Bonferroni校正将每个结果的临界显著性水平设置为0.005（0.05/10）。 

3 结果   

在2016年3月1日至8月31日的1419例ICU患者中，有81例再转入，4例无数据患者和391例无HbA1c数据患者被排除在外。HbA1c的缺失主要是由于（3月1日）之后或在（8月31日）之前终止常规HbA1c测量在一些ICU。纳入和排除患者的大多数患者基线特征（包括已知糖尿病的存在）相似（表S1）。在943名患者中，312人(33%；95%的CI，30-35)患有慢性血糖异常。在这312名患者中，有84例（26.9％；95％CI，21至31）患有糖尿病前期，有43例（13.7％；95％CI，9至17）患有未知糖尿病，98例（31.4％; 95％CI，26至36）患有得到控制的已知糖尿病，87例(27.8%；95%CI，22-32)患有未得到控制的已知糖尿病（图1）。

患者基线特征详见表1。慢性血糖异常患者年龄较大，体重指数较高，合并症较多，病情严重程度重（SAPS3）。此外，慢性血糖异常患者更有可能因呼吸衰竭或感染而入院，而在更重大创伤后没有机会入院。共有10例患者因高血糖高渗性非酮症昏迷（1例为未知糖尿病组，9例为已知不受控制糖尿病组）入院，无1例为糖尿病酮症酸中毒。在没有（17.4％）和有慢性血糖异常（17.3％；P = 0.96）的患者中，在HbA1c测量之前接受红细胞输注的患者比例相似。

3.1 结果

908位患者（96.3％）可获得血糖数据。我们分析了没有慢性血糖异常的患者的16562个葡萄糖值（每天10个中值）和患有慢性血糖过多的患者11177个（每天10-15个中值）。与没有慢性血糖异常的患者相比，我们观察到患者的峰值和平均血糖浓度明显更高，胰岛素需求量更高，目标血糖范围（5-10 mmol/L）中的时间比例更低，血糖变异性更高，慢性血糖不良患者低血糖的比例较高（表2；表S2）。我们观察到两组之间的总卡路里摄入量没有显著统计学差异（图S1）

图1研究对象流程图

表2列出了有或没有慢性血糖异常的患者的探索性临床结局。与没有慢性血糖异常的患者相比，我们观察到慢性血糖异常患者的ICU停留时间更长（P = .03），机械通气时间（P = .01）、接受RRT的比例（P <.001）以及使用升压药物治疗比例更高（P = .001）。我们发现组间ICU死亡率无显着性差异。但是，患有慢性血糖异常的患者90天死亡率显著高于没有慢性血糖异常的患者（17.6％；P <.001）（表2；图2；图S2）。

在多变量回归分析中，我们观察到慢性血糖异常与较高的时间加权平均葡萄糖水平的独立相关（P <.001），以及较高的GLI（P <.001）和低血糖的发生独立相关（P <.001）。此外，我们观察到慢性血糖异常与RRT需求增加之间存在独立的关联（慢性血糖异常调整比值比：1.97 [95％CI，1.24-3.13]；P = .004）。然而，我们观察到慢性血糖异常与ICU住院时间、机械通气时间、血管紧张素治疗、ICU相关感染、ICU死亡率或90天死亡率之间没有独立的关联（表3）。排除高血糖高渗性非酮症昏迷患者（数据未显示）后以及排除入ICU前一周接受红细胞输注的患者后结果无明显变化（表S3）。

 图2 Kaplan-Meier估计无糖尿病患者（实线）和慢性高血糖症患者（虚线）的生存率

生存率 

 ICU住院天数

风险数字

无糖尿病患者      631   547   533   526

慢性高血糖症患者  312   246   231   227

表3多变量回归分析显示慢性高血糖与无慢性高血糖的相关性和探索性临床结果

4讨论

4.1 主要研究结果

我们进行了一项多中心观察研究，以评估慢性血糖异常（糖尿病前期和糖尿病）在一般ICU患者中的患病率和影响。我们观察到，我们的ICU人口中有三分之一患有慢性血糖异常。在这些患者中，有40％患有前期糖尿病或先前未知的糖尿病，而27％患有控制不良的已知糖尿病。此外，我们发现慢性血糖异常与较高的时间加权平均血糖、低血糖的发生和ICU住院期间更大的葡萄糖变异性无关。最后，我们发现慢性血糖异常与RRT的更大需求是独立的。

4.2 与以往研究的关系

患者中已知和未诊断的糖尿病患病率，此前曾在澳大利亚，美国和希腊有过报道。在我们的瑞典队列研究中，其患病率与希腊的患病率相似（24％），但低于澳大利亚（28％）和美国的患病率（35％）。然而，我们的糖尿病患者在入ICU前不太可能被诊断出来，他们的血糖控制似乎更好。这至少可以部分地解释为，在以城市为主的地区，获得初级保健的机会更容易，瑞典人口的族裔差异较小。非裔美国人和西班牙裔成年人的HbA1c水平高于白种人。

大约9％的患者患有糖尿病前期，低于先前报告的ICU人群中的（19％）希腊和美国。他们根据美国糖尿病协会推荐的更广泛的HbA1c范围（40-47 mmol/mol [5.7％-6.4％]）对糖尿病前期的定义，可以部分解释这些研究中较高的患病率。

危重症与高血糖，低血糖，血糖明显波动有关。大量的证据表明，这种与危重疾病相关的血糖失调在糖尿病患者中更为明显，特别是在那些血糖控制不充分的患者中(较高的HbA1c)。我们的数据证实了以前的发现。此外，我们观察到糖尿病前期患者的峰值和平均葡萄糖水平较高，较少在目标葡萄糖范围内，需要更多的胰岛素，葡萄糖变异性较高，比正常血糖控制的患者更有可能发生低血糖。据我们所知，这组患者的血糖调节特征以前没有在ICU环境中进行过研究。

先前评估慢性血糖异常对ICU患者死亡率影响的研究显示出相互矛盾的结果。一项Meta分析包括141项ICU研究（>1200万名患者），发现糖尿病与死亡率之间没有关系，但心脏手术后入院的患者除外。相反，在一大批ICU患者（>22,000名患者）中，在出院后存活，糖尿病与更高的长期死亡率独立相关。

缺乏入院HbA1c准确识别慢性血糖异常患者是这些研究的一个重要限制。事实上，我们的数据表明，如果我们没有测量HbA1c，无糖尿病组将包括近20%的糖尿病前期或未诊断的糖尿病患者。这种潜在的错误分类可能是重要的，因为正如我们在本研究中发现的，糖尿病前期和未诊断的糖尿病患者似乎与已知糖尿病患者具有类似的90天死亡率风险。然而，与大多数先前的研究相似，校正相关合并症后，我们发现慢性血糖异常与死亡率之间无显著关联。这表明，慢性疾病的负担，不是本身存在慢性血糖异常，是长期存活的主要决定因素。

与非糖尿病危重病人相比，糖尿病患者有发生急性肾损伤的风险。与正常的慢性血糖控制患者相比，我们发现RRT在慢性血糖异常患者中的使用增加，即使在调整了疾病的严重程度和慢性肾脏疾病之后也是如此。Kompoti等人也得出了类似的结果，未知和已知糖尿病组的RRT发生率更高。

糖尿病患者似乎容易发生社区获得性感染。虽然感染是慢性血糖异常患者的三个主要ICU入院诊断之一，但在这一队列中，发生ICU相关感染的风险并没有增加。我们的结果与以前测量HbA1c的研究相似，没有显示ICU获得性感染的风险增加，特别是呼吸机相关肺炎或血液感染。

4.3 研究意义

我们的发现表明，对HbA1c进行定量分析对于准确鉴定患有慢性血糖异常的ICU患者是必要的。这一点很重要，因为这些患者在接受常规血糖控制时，发生低血糖的风险更大，而且在HbA1c升高的患者中，与低血糖相关的死亡率风险明显更高。为减少低血糖的不良后果，提出了频繁或持续的血糖监测和/或允许的高血糖的策略，但是这种策略的临床益处需要在随机试验中予以确认。此外，我们的发现暗示慢性血糖异常可能与需要RRT的严重急性肾脏损伤有关。

4.4 优点和局限性 

我们的研究有很多优点。这是第一项使用常规HbA1c方法描述瑞典ICU住院患者中糖尿病前期和糖尿病患病率的研究。此外，我们使用了来自三个三级综合ICU和一个外科ICU的数据，包括近1000名患者，这增强了外部有效性。此外，我们研究了在患者整个ICU住院期间获得的近3万个血糖浓度，这增加了报告的关键葡萄糖指标的可靠性。最后，我们探讨了慢性血糖异常与关键临床结果的独立关联，在调整急慢性疾病的严重程度和ICU前治疗的特点。最后，在调整了急性和慢性疾病的严重程度以及ICU治疗前的特征后，我们对慢性血糖异常与关键临床结局之间的独立联系表示赞同。

我们的研究有局限性。排除没有HbA1c的患者可能引入了选择偏倚。然而，被排除和包括的患者的特征是相似的，这表明选择偏差可能是有限的。在测量HbA1c之前，将近五分之一的人接受了红细胞输血，这可能会减弱HbA1c的浓度。但是，在有和没有慢性血糖异常的患者中，输血患者的比例是相似的，在我们的敏感性分析中排除输血患者并没有实质性地改变慢性血糖异常与共同结果或探索性临床结果的关系。然而，输血在得到控制的糖尿病患者中比在未得到控制糖尿病患者中更常见。因此，我们可能高估了前一组的规模，而又低估了后一组的规模。

5 结论

在瑞典6个月内收治的4个ICU的成年患者中，三分之一的患者通过对HbA1c的额外评估诊断为慢性血糖异常。慢性血糖异常的存在与ICU入院时血糖控制不佳有关。此外，在探索性分析中，我们观察到在慢性血糖异常和对RRT的更大需求之间存在一种关联。我们的发现为进一步改善慢性血糖异常危重患者的血糖控制策略提供了支持。