免疫营养系列之三： 营养支持在肝移植手术及术后恢复中的作用：维生素D水平及补充维生素D对肝移植术的影响
维生素D在骨代谢中起着重要作用，调节多种疾病的基因表达，增加肠道对钙的吸收。除了显著改善骨骼健康外，它在临床上还发挥免疫调节作用。维生素D缺乏是肝移植围术期的营养问题之一。尽管维生素D缺乏会导致肾和肺等其他实体器官移植中急性细胞排斥反应(ACR，acute cellular rejection)和移植物衰竭的发生率较高，但其在肝移植中的作用尚不清楚。来自美国克利夫兰诊所的Junshi Doi等人对此进行了一项回顾性研究，并发表于2020年11月的Nutrients。
目的：探讨维生素D缺乏与终末期肝病的关系；分析血清维生素D水平与肝移植结局的关系；探讨补充维生素D的临床效果。
方法：回顾性队列研究。这项研究包括2014至2019年在俄亥俄州克利夫兰诊所接受肝移植的患者。提取受体的人口学和临床资料，包括年龄、性别、体重指数(BMI)、肝硬化原因、接受肝细胞癌例外（hepatocellular carcinoma exception）政策、肝移植时的健康状况、既往腹部手术史、门静脉血栓形成、终末期肝病(MELD-Na)评分和等待时间。对于供体，除了基本特征外，还收集了种族、移植物类型、死亡原因、共享类型和冷缺血时间。对T细胞和B细胞的结果进行交叉比对，将供体和受体进行交叉匹配，以确定供体特异性抗体介导反应的可能性。
移植后管理：免疫抑制方案以他克莫司为基础，初始目标血药浓度为8~10ng/mL，根据全血浓度和肾损害及其他不良反应调整剂量。肝移植后立即开始免疫抑制治疗，肠功能恢复后口服用药。多数情况下，合并使用糖皮质激素和霉酚酸酯（2000mg/day），剂量逐渐减少。
维生素D监测：作为营养评估的一部分，在登记时和移植后1年内测定血清25-羟基维生素D（25(OH)D）水平，＜20ng/mL时视为较低。
排除标准：18岁以下、围术期死亡、接受多器官移植或活体供肝移植、发生原发性无功能或因暴发性/急性肝功能衰竭行肝移植的患者。
主要结局：肝移植后的总生存率(OS, overall survival)和ACR的发生率。ACR的诊断通过活检来确定。随访ACR发生率，直至患者死亡或肝移植后12个月。
结果
共纳入528名受体，中位数年龄为58岁，66.2%受体为男性。肝硬化的原因主要以酒精性(29.1%)、非酒精性脂肪性肝炎/隐源性(25.9%)和病毒性肝炎(19.5%)为主。半数受体接受过腹部手术(50.3%)，少数受体肝移植手术时发现有门静脉血栓形成(19.7%)。MELD-Na评分中位数为19分，等待时间的中位数为2.9m，供体类型以脑死亡后供体为主(86.8%)。缺血时间中位数为6.2h。
肝移植术前55%的受体缺乏维生素D。维生素D缺乏与维生素D充足者的人群特征在高龄、合并肝癌、饮酒、MELD-Na评分以及血清白蛋白水平方面的差异有统计学意义(P<0.05)。分析移植前MELD-Na评分与血清维生素D水平的关系，表明血清维生素D水平与MELD-Na评分相关。
移植前维生素D缺乏与充足者之间OS差异无统计学意义。但移植后两组间OS存在显著差异。采用双变量和多变量Cox回归分析来评估与5年OS相关的危险因素，高龄(>60岁)(HR 3.47；95%CI，1.38-8.68，p<0.01)、移植后维生素D缺乏(HR 0.31；95%CI，0.13-0.75，P<0.01)与5年OS有关。
移植前和移植后维生素D缺乏者ACR发生率分别为19.1%和22.0%。移植前后维生素D缺乏与充足者在ACR的累积发病率方面无显著差异。
为了检验维生素D补充的效果，研究者调查了四组患者：(1)没有接受补充的患者(No Supplement)，(2)仅在移植前接受补充的患者(Pre)，(3)仅在移植后接受补充的患者(Post)，(4)在移植前和移植后都接受补充的患者(Pre/Post)。四组中性别和移植前25(OH)D水平在组间有显著性差异（Table 4）。
使用Kaplan-Meier曲线比较四组患者OS的差异：无论维生素D的补充情况如何，各组的OS无显著性差异。
对四组ACR累积发生率进行比较，结果发现ACR累积发生率因维生素D补充状况的不同而有显著差异。Pre组累积发病率较高，Post组累积发病率较低。比较No Supplement和Pre组，从双变量和多变量分析来看，年龄(>60岁)是唯一有统计学意义的变量(SHR 0.30；95%CI，0.12-0.77，p=0.01)。同样的方法，比较No Supplement和Post组，LT时MELD-Na评分>30分(SHR<0.01；95%CI，<0.01~<0.01，P<0.01)和在移植后补充维生素D(SHR 0.09；95%CI，0.01~0.72，P=0.02)具有显著性意义。
结论
肝移植后维生素D缺乏与移植后存活率降低相关，移植后补充维生素D与急性细胞排斥反应风险降低相关。移植前维生素D水平可能是影响急性细胞排斥反应的重要因素。补充维生素D的营养支持可能有助于改善肝移植的预后。
醉翁之艺 点评
既往研究已经报道维生素D在肾脏和肺等实体器官移植中起着重要作用，但维生素D水平对肝移植结局的影响，以及补充维生素D的临床效果仍不清楚。此项研究发现了移植前维生素D水平与MELD-Na评分的相关性，揭示了围术期维生素D水平和维生素D补充状况对远期结果的影响。术前25(OH)D血清浓度与MELD-Na评分呈负相关性。虽然移植前维生素D水平没有差异，但与维生素D充足的患者相比，移植后维生素D缺乏的患者生存率更差。ACR的累积发生率不受围术期25(OH)D水平的影响。
终末期肝病患者的肝肾功能受损，可以改变钙和维生素D的稳态，超过一半的患者缺乏维生素D。移植后维生素D缺乏状况与肝移植后五年存活率相关。最佳的维生素D状态延长了存活期，这表明移植后营养支持，包括纠正维生素D缺乏，将有利于提高长期存活率。这些结果与Lowery等人的研究一致，该研究表明，在移植后一年仍缺乏维生素D的肺移植受者的死亡率高于维生素D水平正常的受者。移植后维生素D缺乏状态对移植后早期死亡率的影响大于移植后期。尽管移植后的早期死亡可能是由不同的情况引起的，但这些并发症可能与低维生素D水平导致的免疫调节特性降低有关。另一方面，维生素D缺乏可能是移植受者营养不良的结果。营养不良本身也会对死亡率产生负面影响。因此，移植后血清25(OH)D水平可以作为预后因素或存活的预测因素。但需要进一步研究明确维生素D状况如何影响OS。
在这项研究中，移植前维生素D状况与移植后ACR的发生率无关，而移植后维生素D缺乏组的ACR发生率显著高于维生素D充足组。这与周等人的论文结果相似，移植前25(OH)D水平较高(>25 ng/mL)可显著降低移植后30d内ACR的发生率。另一篇来自Bitetto等人的研究结果，也表明移植前25(OH)D水平低(<5 ng/mL)与移植后两个月内中到重度ACR独立相关。因此，移植前维生素D水平可能与移植后早期ACR有关。此研究证明了移植后补充维生素D对降低移植后一年内ACR的发生率有积极作用。可能原因是，维生素D的补充使抑制性T细胞/T记忆细胞增多，降低了C3共刺激分子(HLA-DR，CD28)的表达，并增加了T细胞/细胞毒性T细胞。
这项研究有几个局限性。(1)由于是回顾性研究，考虑到数据是从医疗记录中手动提取的，可能存在信息偏倚；(2)维生素D状态和肝移植状态之间的关系可能存在无法测量的混杂因素；(3)对四组进行的多变量分析表明，性别不是影响ACR发病率或五年生存率的重要因素。在这项研究中，与男性患者相比，更多的女性患者倾向于补充维生素D。我们推测因为女性群体中骨相关疾病如骨质疏松症的发病率较高。这需要进一步的研究来阐明性别对肝移植术后结果的影响。
综上所述，肝移植后维生素D缺乏与术后生存率低有关，术后补充维生素D可降低急性细胞排斥反应的风险。补充维生素D的营养支持可能有助于改善肝移植的预后。
参考文献：
Doi J, Moro A, Fujiki M, Eghtesad B, Quintini C, Menon KVN, Hashimoto K, Sasaki K. Nutrition Support in Liver Transplantation and Postoperative Recovery: The Effects of Vitamin D Level and Vitamin D Supplementation in Liver Transplantation. Nutrients. 2020;12, 3677. doi: 10.3390/nu12123677.
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