老药新用！上海交大李斐团队等为自闭症患儿的药物治疗带来希望

2021-02-22 生物世界

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来源 | BioArt

自闭症谱系障碍 （简称自闭症）是一种早期起病的、严重的神经发育障碍性疾病，常导致终生残疾。患者通常在3岁前起病，症状持续终生。目前，自闭症以对症的行为干预为主，尚无针对其核心症状的药物干预方案。

然而在许多国家，由于行为干预的可获得性极低，自闭症干预面临重大障碍；即使在欧洲等发达国家，也有大约20%患儿在确诊一年之后方能获得康复资源。鉴于自闭症正影响着全球约1.0％人口，同时仅美国每年用于自闭症的支出就超过2000亿美元，因此亟需研发有效的、易获得的药物来改善自闭症患者的核心症状，特别是神经元处高可塑状态的小年龄自闭症患儿适用的药物。

为解决上述问题，上海交通大学医学院附属新华医院李斐教授领衔的团队，与复旦大学类脑智能科学与技术研究院 冯建峰 教授、罗强副研究员团队、英国剑桥大学 Barbara J Sahakian 教授团队等合作，在 Science Bulletin 杂志发表了题为： Improved symptoms following bumetanide treatment in children aged 3 to 6 years with autism spectrum disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial 的研究论文。

基于高循证的随机双盲安慰剂平行对照试验 （RCT）实验设计，开展了一项研究者发起的注册临床研究（注册号：NCT03156153），该研究揭示一种价格便宜、药性温和、副作用小、儿科广泛使用的利尿剂布美他尼口服片剂，可有效干预小年龄自闭症患儿，提示布美他尼有望成为低龄自闭症适用的新型干预药物。

布美他尼 ，是一种在儿科临床广泛使用的利尿剂，在前期动物实验和欧洲小样本临床试验中被验证，老药新用，具有改善自闭症患者的社交沟通等核心症状的可能性。

布美他尼应用于自闭症患者，基于如下假设：布美他尼作为钠-钾-氯 （Na-K-Cl） 共转运体 （NKCC1） 的拮抗剂，可以调节中枢神经系统的氯离子稳态，从而恢复自闭症相关的脑功能。

然而，考虑到既往临床试验的一些方法学上的局限性，例如样本量小、年龄跨度大和缺乏安慰剂对照，布美他尼对小年龄自闭症患者的安全性和有效性尚不明确。此外，需要特别指出的是，布美他尼本身的利尿作用也会对RCT研究的盲法设计构成重大挑战。通过对患者的照养者进行干预前教育，联合膳食补充方案，该研究设计最大程度降低了布美他尼利尿作用（如利尿、低血钾症）对盲法的影响。

研究显示为期3月的布美他尼干预可安全有效改善3-6岁自闭症患儿社交沟通和感知觉障碍等核心症状，为低龄重度自闭症患儿进行药物治疗带来希望。该研究是目前国际上单站点最大样本量的临床试验，其中71%为重度自闭症患儿、且无法获得康复资源。

此外，本研究使用了一种新型神经影像技术，即磁共振波谱（MRS）技术，无创监测自闭症儿童服药前后大脑神经递质的浓度改变。基于严格的测试流程和自身对照设计方案，该研究发现布美他尼改变岛叶皮层中GABA浓度，且GABA浓度变化与布美他尼对症状的治疗效果有关。这些发现为基于动物研究提出的假设机制提供了影像学证据：布美他尼通过调节氯离子稳态来恢复GABA功能。

上述研究发现与该课题组在前期进行的一项开盲RCT研究结果相互印证（ChiCTR-OPC-16008336，Translational Psychiatry 2020），提示布美他尼可能可以帮助自闭症患儿，特别是GABA功能受损的自闭症患儿。

然而，自闭症可能存在病因异质性，目前RCT报道中的不同自闭症患者对布美他尼治疗效果存在差别，也可能就是病因异质性的一种体现。因此，有必要进行后续深入研究，一方面基于大样本和多中心研究进一步明确布美他尼的临床意义，另一方面考虑自闭症病因、病理机制等，找寻适用布美他尼的生物标志物，进而明确布美他尼的最佳适用人群。

综上， 自闭症儿童面临康复资源分布不均衡问题，该研究老药新用，为自闭症儿童，特别是暂时无法获得康复资源的患儿，提供了新型干预方案可能性。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.scib.2021.01.008