抗肿瘤治疗相关心脏毒性的易感基因与风险预测模型

2021

02/20

三度医学

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在抗肿瘤治疗中肿瘤患者的心血管毒性正逐步受到广泛重视。尽管已发现一些化疗、靶向治疗和免疫治疗相关心血管毒性的危险因素，但建立准确的心血管风险预测模型仍然是困难重重。

《中华肿瘤杂志》发表的这篇专题综论，旨在寻找抗肿瘤治疗相关的心血管毒性易感基因，将单核苷酸多态性位点纳入风险预测模型有助于更准确地识别心血管毒性高危风险人群。

综述提出，目前对心脏毒性易感性的研究重点为单核苷酸多态性(SNP），研究范围多局限在蒽环类药物和曲妥珠单抗，且多数易感基因的探索均是基于小样本研究，且研究中有部分位点的结果无法重复。

● 蒽环类药物的基因多态性位点 的研究集中在10个病理方面：药物的转运、抗氧化、药物代谢、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸［NAD(P)H］氧化酶多酶复合物、DNA修复、铁代谢、肌节的结构和功能、拓扑异构酶Ⅱβ 的表达、心肌细胞凋亡、心脏自噬等以及功能不明的基因间区等。其中对蒽环类药物转运研究最深入，从三磷酸腺苷结合盒转运体（ABC）超家族和溶脂载体（SLC）超家族，发现共约20余个与蒽环类药物相关的心脏毒性有关联点。

● 曲妥珠单抗心脏毒性相关的基因多态性位点 则集中在 HER-2基因。有研究显示， Pro1170 Ala(rs1058808)和Ile655Val(rs1136201)与曲妥珠单抗的心脏毒性有关，为风险监测和预防提供了新的方向。

● 其它研究发现 如，肌联蛋白截短变异（TTNtv)与肿瘤治疗所致心肌病关系密切，携带该基因的成年患者，心力衰竭、房颤和心肌受损率明显升高；但尚无ICI相关不良事件的遗传易感因素的报道。

将SNP位点纳入风险预测模型，不仅有助于更准确地识别心血管毒性高危人群，也有助于阐明抗肿瘤治疗相关心脏毒性的详细机制。患者临床信息和SNP表型信息相结合已经成为风险预测模型的研究重点。

尽管已有多个研究报道曲妥珠单抗心脏毒性预测模型，但目前为止，尚无包括曲妥珠单抗心脏毒遗传易感性和ICI相关不良事件风险预测模型的研究。有研究显示，依据检测接受蒽环治疗儿童患者的1931个SNP位点后建立了蒽环类药物心血管风险预测模型，该模型包括临床因素（初始治疗年龄、蒽环累积剂量、性别、心脏区域的放疗和种族）和心脏毒性遗传易感性因素。依据该模型成功将患者分为高、中、低３个心脏毒性风险组，高危组中 36%的患者在治疗后 1 年内发生心脏毒性，57%的患者在5年内发生心脏毒性，且随着随访时间的延长；而低风险组仅有４％的患者出现了心脏毒性。

#该模型纳入考虑的SNP位点：

危险性SNP位点，rs6759892、rs1149222、rs4148350和rs17583889

保护性SNP位点，rs7853758、rs2020870、rs2019604、rs9514091和rs4877847

整体来讲，寻找敏感的心血管毒性易感基因和建立合适的心血管毒性风险预测模型仍然较为困难；而肿瘤疾病临床特性不同、心脏毒性出现时机不定、迟发性心脏毒性难以追踪、患者常接受多种化疗或靶向药物、心脏毒性定义存在争议等问题进一步限制了心血管毒性易感基因和预测模型的研究及探索。

展望未来 ，肿瘤心脏病学亚专科的诞生推进了医学研究的深度聚焦。如何预防抗肿瘤药物的心脏毒性，如何更好地识别心脏毒性高危因素，寻找中国人群心血管毒性的易感基因，建立并在临床实践中逐步优化抗肿瘤治疗相关心血管毒性风险预测模型是亟待解决的问题。综合利用患者的年龄、性别、既往病史和化疗累积剂量等临床基本信息并结合患者的心肌标志物、心脏超声以及遗传易感性等信息，实现肿瘤患者治疗过程中心脏毒性的个体化监控和预防，无疑是肿瘤患者的全方位、全周期健康管理的重要进步。

引用文献:

刘斌亮、马飞、曾益新，肿瘤患者抗肿瘤治疗相关心血管毒性的易感基因及风险预测模型，中华肿瘤杂志, 2020,42(10) : 838-842.