浙大王福俤团队：铁死亡——免疫治疗中的璀璨新星

2021年2月17日，浙江大学医学院王福俤和闵军霞团队在 Science Bulletin 杂志发表了题为：Ferroptosis: an emerging player in immune cells 的观点评述。

铁死亡（Ferroptosis），是区别于凋亡、自噬和坏死等的一种细胞死亡模式，其发生依赖于细胞中铁的存在和脂质的过氧化。铁死亡概念自2012年被提出后，便不断吸引着国内外学者对其进行探索。越来越多的研究数据表明铁死亡在多种病理过程及重大疾病中发挥至关重要的作用。其中，王福俤和闵军霞团队就铁死亡在心脏和肝脏疾病中的作用发表多篇研究文章【1-3】。特别是，铁死亡在免疫细胞及免疫治疗中呈现出的显著效应已引起业界高度关注。在该评述中，作者就铁死亡在T细胞、B细胞、粒细胞及单核巨噬细胞等免疫细胞中的调节功能进行了详尽的描述，展望了靶向铁死亡调节免疫系统的前沿进展与重大意义。

作者首先梳理了B细胞亚群及巨噬细胞亚群间对铁死亡敏感性差异特征及可能机制；并呈现了铁死亡通过减少T细胞和B细胞数，而抑制免疫系统抵抗病原菌过程。特别是，作者还针对铁死亡在免疫治疗中重大作用展开了深入讨论；充分肯定了T细胞通过分泌干扰素γ、促进肿瘤细胞铁死亡从而增强肿瘤免疫治疗的良好效果。该评述对铁死亡在临床研究与应用上充满期待与鼓励，为探索免疫系统中铁死亡机制及临床转化研究指明了未来方向。

铁死亡在T细胞介导的免疫治疗中的作用

研究发现，具有肿瘤的小鼠经PD-L1抗体处理后，肿瘤细胞会呈现脂质过氧化增加等铁死亡特征；CD8+ T细胞会诱导肿瘤细胞发生铁死亡，进而提高抗肿瘤效果。从机制上来讲，CD8+ T细胞分泌的干扰素γ会下调肿瘤细胞中SLC3A2 和SLC7A11的含量，从而降低了肿瘤细胞对胱氨酸的摄取，最终导致了肿瘤细胞的铁死亡发生【4】 （图1） 。

图1.T细胞诱导肿瘤细胞发生铁死亡的机制

该研究首次发现铁死亡作为抗肿瘤的一个新机制，可以被应用于肿瘤的免疫治疗当中，具有广阔的临床应用前景。本成果的通讯作者为密西根大学邹伟平教授；论文第一作者王维民博士，现为华中科技大学同济医学院青年PI。

不同B细胞亚群对铁死亡敏感性差异及其可能的机制  

非常有趣的是，不同B细胞亚群对铁死亡呈现出不同的敏感性。GPX4是抑制铁死亡的关键蛋白，在B1和MZ B细胞中敲除GPX4基因，会通过诱导脂质过氧化，而触发细胞铁死亡，进而影响B细胞的免疫反应；但在滤泡B细胞（FO B）中敲除GPX4，并不会使细胞发生铁死亡。可能的机制是，B1和MZ B细胞的细胞质膜上脂肪酸转运体CD36含量明显高于FO B细胞，导致B1和MZ B细胞中肪酸和脂滴含量更多，从而更容易发生脂质的过氧化【5】（图2）。

图2.不同B细胞亚群对铁死亡敏感性具有差异性

不同巨噬细胞亚群对铁死亡敏感性差异及其可能的机制

王福俤 团队在2017年在国际上首次发现铁过载可诱发巨噬细胞发生铁死亡【 6 】。在该研究中，作者发现柠檬酸铁可以诱发骨髓来源巨噬细胞的铁死亡；SLC7A11基因缺失会促进铁过载诱导的巨噬细胞铁死亡。何蓉蓉团队近期发现巨噬细胞通过膜受体TLR2 （Toll样受体2） ，识别铁死亡细胞表面的氧化磷脂，从而介导吞噬细胞清除铁死亡细胞【7】。

此外，与B细胞相似，不同巨噬细胞亚群对铁死亡也具有不同的敏感性。RSL3作为GPX4的抑制剂，被广泛用于诱导细胞铁死亡的发生。促炎型M1巨噬细胞由于细胞内诱导型一氧化氮合酶 （iNOS） 含量高于抗炎型M2巨噬细胞，因此M1细胞中一氧化氮自由基更高，从而抑制脂质过氧化；相反，M2巨噬细胞中因iNOS含量较低，产生的一氧化氮自由基较少，对脂质过氧化的抑制作用较轻。因此RSL3不能诱导M1巨噬细胞发生铁死亡，却可以诱导M2巨噬细胞发生铁死亡【8】 （图3）。

图3.不同巨噬细胞亚群对铁死亡的敏感性差异及其机制

铁死亡在免疫系统中发挥的作用虽然得到了业界的重视和关注，但该领域至今没有得到很好的总结与讨论 。作者希望借助该评述，系统地介绍和展望铁死亡在免疫细胞和免疫治疗中的功能和作用机制，帮助研究人员以全方位角度探索铁死亡与免疫的关系。

在评述的结尾处，作者还推断在某些情况下，铁死亡过程和免疫反应可能同时存在并相互影响，一些铁死亡相关的金属转运体如ZIP14 （SLC39A14） ，可能在免疫系统中也发挥调节作用【3】。作者相信， 阐明免疫细胞中铁死亡的分子机制，将有助于针对许多疾病开发新型的治疗策略，是极具前景的研究方向 。