慢病毒基因疗法受挫，患者出现白血病，蓝鸟生物暂停临床试验和相关疗法销售

2021-02-19 生物世界

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撰文 | 王聪

基因疗法（gene therapy）的设想早在1972年就已出现，当时的设想是通过基于DNA的药物，将健康的基因插入细胞中以替代致病基因变体。

经过数十年的争议性结果、实验失败的治疗失败和一些死亡之后，全世界第一个基因治疗的药物“今又生”于2003年在中国获批上市，该药物是将人肿瘤抑制基因 p53 和改构的5型腺病毒重组，由深圳市赛百诺基因技术有限公司开发。

然而，直到2017年美国FDA才批准第一款基因疗法。在此之后，基因疗法的批准步伐迅速加快。涵盖细胞治疗、基因治疗以及核酸疗法后，如今全世界已经有超过20款基因疗法上市，用于治疗癌症、病毒感染、遗传性疾病等等，经过近半个世纪，基因疗法已经从概念变成现实。

2019年，蓝鸟生物（bluebird bio）研发的慢病毒基因疗法Zynteglo，获得欧盟批准上市，用于治疗12岁及以上的非β0β0基因型输血依赖性β-地中海贫血患者。这是全球首款获批用于治疗地中海贫血症的基因疗法。

β-地中海贫血是一种严重的遗传性疾病，由β-珠蛋白基因突变引起，导致血红蛋白（Hb）减少或缺失。患者需要终身通过慢性输血维持血红蛋白水平，由于不可避免的铁超负荷，长期输血具有进行性多器官损伤的风险。

该疗法首先从患者骨髓中提取造血干细胞，然后通过慢病毒将β-珠蛋白基因的修饰形式的功能性拷贝（βA-T87Q-globin基因）添加到患者自身造血干细胞中，恢复血红蛋白生成。

这也是目前全世界第二昂贵的药物，售价高达177万美元（约合1100万人民币），仅次于诺华公司的Zolgensma。

然而，2月17日，蓝鸟生物（bluebird bio）突然宣布暂停其治疗镰状细胞病的两项临床试验，原因是一名5年前接受HGB-206基因治疗临床试验的患者被诊断患上急性髓细胞白血病（AML），此外，上周还有一位接受HGB-206基因治疗临床试验的患者出现了骨髓增生异常综合征（MDS）。

目前尚不能确定这两位患者的症状是否与慢病毒载体的基因治疗有关，蓝鸟生物（bluebird bio）决定暂停相关临床试验，调查患者出现这些症状的具体原因。

由于蓝鸟生物（bluebird bio）研发的慢病毒基因疗法Zynteglo与上述临床试验使用的同种慢病毒载体，因此，这款售价高达177万美元的疗法也被暂停销售，受此消息影响，蓝鸟生物股价大跌近38%，目前总市值为18.88亿美元。

基因治疗的曲折发展

1999年，患有严重遗传病鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症的18岁少年Jesse Gelsinger，在接受宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所所长Jim Wilson教授主导的腺病毒基因治疗临床实验后，发生严重免疫反应后死亡，成为第一个因基因治疗而死的人。

此后，美国FDA开始调查并严格审核基因治疗临床试验，当时基因治疗明星载体腺病毒也因此逐渐没落，基因治疗也因此沉寂了近20年时间。

此后，Jim Wilson缩小了实验室的规模，将精力放在了寻找更加安全的病毒载体上，最终他们发现并推广使用了腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）。AAV具有安全性好、宿主细胞范围广和在体内表达时间长等特点，目前的科学界共识是AAV不会导致人类疾病，因此成为最有前景的基因治疗载体。

2017年底，Spark Therapeutics开发的AAV基因疗法Luxturna获得美国食品药品监督管理局FDA批准上市，用于治疗RPE65基因突变导致的先天性黑蒙症2型，售价为85万美元/年，Luxturna成为首款在美国获批的“体内给药型”基因疗法，开创了基因疗法的新篇章，标志着基因疗法的重新崛起。

然而，2020年10月，一名患有IIIA型粘多糖贮积症（MPS IIIA）的五岁小女孩在接受Lysogene公司的AAV基因治疗 II/III 期临床试验时去世，成为今年第四例在AAV基因治疗临床试验中去世的患者。

2020年11月16日，Nature Biotechnology 杂志发表了一篇题为：A long-term study of AAV gene therapy in dogs with hemophilia A identifies clonal expansions of transduced liver cells 的研究论文。

该研究对患有A型血友病的狗进行的AAV基因治疗试验，效果明显，在治疗后长达十年的观测，研究团队发现AAV病毒携带的治疗性基因片段有些被整合到了狗的染色体上控制生长的基因附近，有诱发癌症的可能性。这项研究提示了需要对AAV基因治疗的潜在遗传毒性进行长期监测。

2020年12月底，荷兰UniQure公司发布声明，在其AAV基因治疗B型血友病的临床试验中，有患者出现肝脏肿瘤，UniQure公司表示将进一步调查是否是AAV病毒本身导致的患者癌症，目前FDA已经暂停该公司的三项血友病临床试验。

2020年以来接连发生的几次安全事故，给基因治疗的安全性带来了许多疑问。这提醒了我们，无论是慢病毒载体，还是AAV病毒载体，都存在着潜在的安全风险，用于临床治疗时，都需要慎之又慎，也需要对潜在遗传毒性进行长期监测。

对于基因治疗，递送技术的重要性毋庸置疑，除了慢病毒和AAV病毒之外，近年来纳米载体发展的也很迅速，尤其是近期随着脂质纳米颗粒（LNP）递送的新冠疫苗的获批和广泛应用，为纳米载体的发展提供了巨大机会。

值得一提的是，中国的基因治疗发展迅速，实际上世界上首个基因治疗产品就出现在中国（深圳市赛百诺公司研发的腺病毒基因疗法今又生）。在基础研究领域，国内基因治疗相关研究论文不断，在治疗应用领域，国内优秀创业公司频现，临床适量数量仅次于美国。

其中，上海交通大学系统生物医学研究院的蔡宇伽团队在 Nature Biomedical Engineering 杂志发表论文，发明了一种介于病毒载体与非病毒载体之间的类病毒体 （virus-like particle, VLP） 递送技术。VLP可以递送CRISPR/Cas9 mRNA，实现安全和高效的体内基因编辑。该技术是我国首个完全自主开发的原创型基因治疗载体。据了解，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院正在开展基于该技术的初期可控的临床应用研究。

人类的基因治疗之路，一直在曲折中前进，但好在我们已经见证了基因治疗创造的许多奇迹，基因治疗也必将战胜更多挑战，为患者带来更多奇迹。