为何核苷治疗不能阻止肝癌的发生？肝损伤有利于慢乙肝患者HBV整合和克隆性肝细胞的清除

2021-02-19 雨露肝霖

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编者按：随着对慢乙肝治疗的深入探索，不同抗病毒治疗策略与肝癌发生之间的关系也受到了广泛关注。我们发现核苷治疗可降低慢乙肝患者肝癌发生风险，但风险仍较高。而通过基于聚乙二醇干扰素α治疗后，肝癌风险可进一步下降近90%，获得临床治愈的患者的肝癌发生风险仅1%左右。以往也有研究发现ALT急性升高在PEG IFNα的治疗中更为常见，且有利于良好疗效的产生（相关链接）。其中的机制以及其对于肝癌发生的影响还未清晰。近期来自中山大学附属第五医院彭晓谋教授团队发表在Hepatology International上的最新研究发现肝损伤有利于慢乙肝患者HBV整合和克隆性肝细胞的清除。核苷治疗使转氨酶正常化，增加了克隆性肝细胞的扩增，可能是核苷治疗无法阻止肝癌发生的原因。

研究背景

在抗病毒治疗的时代，HBV整合被怀疑是肝癌发生的难以消除的危险因素。整合事件开始发生在免疫耐受期，但其在免疫清除期的命运尚未明确。本文报道了慢乙肝患者肝损伤对HBV整合和克隆性肝细胞扩增的影响。

研究方法

研究采用改良的新一代测序法检测54例慢乙肝患者肝活检标本中的HBV整合断点。

研究结果

在人类基因组中共发现3729个（每个样本69个）整合断点，包括一些热点基因和KEGG通路，尤其是在转氨酶异常的患者中。断点类型与HBV DNA载量和转氨酶水平呈负相关。给定断点类型、克隆性肝细胞扩增参数的平均频率、最大频率和总频率与HBV DNA载量、转氨酶水平和肝脏炎症活动评分呈负相关。进一步发现HBV DNA载量和肝脏炎症活动评分与转氨酶水平呈正相关。此外，核苷类似物治疗使转氨酶正常化，整合断点的类型减少不显著，但平均频率显著增加且整合断点的富集被抵消，提示肝损伤的缓解降低了HBV整合，但诱导了克隆性肝细胞的积累。

HBV DNA与转氨酶的相关性分析及核苷治疗对HBV整合断点类型、频率和富集的影响

研究结论

肝脏损伤主要清除慢乙肝中HBV整合和克隆性肝细胞的库存。核苷治疗可能降低了HBV整合，但明显增加了克隆性肝细胞的扩增，这可能解释了为什么核苷治疗不能排除肝癌的风险。

肝霖君有话说

在慢乙肝治疗过程中，特别是基于PEG IFNα治疗过程中，常常会出现ALT急性升高的现象，以往很多患者担心肝损伤的发生，但近几年来有多项研究就发现治疗中ALT升高有利于更好的临床结局的产生。而本文则通过高通量测序的方法从机制的角度发现肝损伤有利于HBV整合和克隆性肝细胞的清除，这似乎也能解释更佳的疗效和肝癌预防作用。同时，我们也知道核苷治疗会让转氨酶复常，从本文的角度，可能也解释了为何核苷治疗不能阻止肝癌发生的原因。因此在治疗慢乙肝的探索研究中加入一些肝损伤的方法是否可能成为提高治愈率的有效手段呢？

参考文献：

Hu G, Huang MX, Li WY, et al. Liver damage favors the eliminations of HBV integration and clonal hepatocytes in chronic hepatitis B[J]. Hepatol Int, 2021, 15(1): 60-70.