肺癌早筛丨基于血液的cfDNA甲基化检测能够早期检测和鉴别肺癌!

2021
02/26

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靶向甲基化标记物检测具有较高的灵敏度和特异性,具有早期基于血液检测肺癌的潜力

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基于血液cfDNA靶向甲基化标记物检测拥有较高的灵敏度和特异性,具有肺癌早筛、早诊的潜力!

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在全球范围内,肺癌是导致癌症死亡的主要原因,作为全球主要的公共卫生问题已成为研究的重点。尽管手术,化疗,靶向及免疫治疗的综合应用显著提高了肺癌的生存率,但是与其他癌症相比,肺癌患者的预后仍然相对较差。一个主要因素就是,大部分肺癌是在晚期被诊断出来的,这与缺乏普及的肺癌早期筛查有关。

提高肺癌生存率最有效的方法是二级预防,即早筛查、早诊断和早治疗,筛查是早期发现肺癌和癌前病变的重要途径。

现在,肺癌的早筛方法主要是依靠影像学(X线胸片和胸部CT),X线胸片虽然具有穿透力高、使用方便、辐射剂量小的特点,但分辨率低,很难发现直径<5~6mm的病变,且存在死角,临床不建议用于肺癌的筛查。胸部低剂量CT(LDCT)筛查目前是国际公认的检测肺结节和早期诊断肺癌的最有效方法,然而,由于其高灵敏度,也检测到许多非肿瘤性肺结节,假阳性结节的大量检出是LDCT筛查亟需解决的重要问题,需要其他筛查手段加以补充。1,2

近年来,表观遗传学、液体活检和生物标记物等肺癌检测技术的进步,使肺癌早筛成为了可能。DNA甲基化异常是驱动癌症发生发展的重要表观遗传修饰之一。研究发现,在不同的肿瘤阶段,DNA甲基化位置和甲基化水平存在差异,而异常的DNA甲基化是肿瘤的特征之一。先前已报道甲基化是肺腺癌发生中的早期分子事件。近年来,随着DNA甲基化分析技术和临床转化研究的突破,DNA甲基化检测可以作为一种肿瘤早筛和早诊的新技术。3

2021年1月28日~31日,2020世界肺癌大会(WCLC)以线上虚拟的方式隆重召开,期间发表的一项肺癌早筛研究结果显示:基于血液的非侵入性cfDNA靶向甲基化检测可以早期检测和鉴别肺癌,且具有很高的灵敏度和特异性!4


【肺癌的问题】在全球范围内,肺癌是导致癌症死亡的主要原因,晚期转移性肺癌的5年生存率为6%,局部尚未扩散肺癌的5年生存率为59%。  肺癌早筛确实可以挽救生命,但目前的筛查方法通常准确性较低,且当前筛查仅针对高风险患者,但低风险患者病例却正在上升。

【癌症发生的早期指标】既往的研究显示,DNA甲基化是癌症筛查的“理想”生物标志物(表观遗传学变化确实可以影响健康)。DNA甲基化异常是癌症/复杂疾病发生的早期事(指)件(标),影响病程和药物反应,具有组织特异性(癌症特异性),是一种遗传模式,化学上与DNA一样稳定,血浆中可稳定检测(如血浆cfDNA(ctDNA))

【研究方法】研究者从西班牙和美国的108名接受常规检查或肿瘤科治疗的患者中收集8ml血浆用于检测分析。肺癌患者必须有明确的癌症诊断,包括组织学和分期信息(37名肺癌患者,11名肺腺癌,11名肺鳞癌,9名小细胞肺癌,6名罕见肺癌亚型);对照患者为无症状患者,无已知诊断癌症和病史(71名无症状患者)。两组年龄(59岁 vs 60岁),性别(男性 25% vs 35%)和吸烟史(现在吸烟/过往吸烟史,从不吸烟,未知)相互匹配对照。

研究者从TCGA项目中挖掘了人类甲基化450K芯片的可用数据用于最初生物标志物的筛选。采用甲基化敏感性限制性内切酶-定量PCR(MSRE-qPCR)方法用于检测血浆cfDNA中感兴趣的区域此外,使用ΔCt值进行进一步分析。为了构建和检测标记的panel10-甲基化标记物panel研究人员使用了随机森林特征选择算法,该算法的开发使用了超过50次蒙特卡洛交叉验证。为了衡量准确性,研究人员研究了正确call出的比例(精确度)。

【研究结果】结果显示,10-甲基化标志物panel的总体灵敏度为73%,特异性为90%。此外,I期的检测灵敏度可达73%,II期的检测灵敏度为75%,III期的检测灵敏度77%;对主要组织亚型的检测具有良好的灵敏度,对肺腺癌亚型的检测灵敏度为82%,对肺鳞癌亚型的检测灵敏度为80%,对SCLC的检测灵敏度为73%,对其他罕见肺癌亚型的检测灵敏度为40%

根据Preasons相关试验,10-甲基化标志物panel与主要临床/生理特征如吸烟史)无关p >0.05);发现某些单一标记物具有明显的判别力(p >0.05)。【检测的10个标记物的生物学相关性:如THBD通过与纤维连接蛋白相互作用增强细胞粘附、迁移和FAK激活来促进血管生成


【研究结论】

✦ 靶向甲基化标记物检测具有较高的灵敏度和特异性,具有早期基于血液检测肺癌的潜力;

✦ 甲基化标记panel对主要肺癌组织学亚型的检测具有良好的准确性;

✦ 甲基化标记panel的表现与患者的吸烟史无关;

✦ 该方法可作为进一步开发面向更广泛人群的高精度和微创血液筛查试验的基础。


参考资料:

1.Ferrari A, Bertolaccini L, Solli P, et al. Digital chest tomosynthesis: the 2017 updated review of an emerging application. Ann Transl Med 2018;6:91.

2.中国肺癌防治联盟,中华医学会呼吸病学分会肺癌学组,中国医师协会呼吸医师分会,肺癌工作委员会,肺癌筛查与管理中国专家共识[J] .国际呼吸志.2019,39(21):1604-1615.

3. Liang Wenhua,Liu Dan,Li Min et al. Evaluating the diagnostic accuracy of a ctDNA methylation classifier for incidental lung nodules: protocol for a prospective, observational, and multicenter clinical trial of 10,560 cases.[J] .Transl Lung Cancer Res, 2020, 9: 2016-2026.

4. Kruusmaa K. Cell-free DNA (cfDNA) methylation assay allows for early detection and identification of lung cancer. Presented at: International Association for the Study of Lung Cancer 2020 World Conference on Lung Cancer; January 28-31, 2021; Virtual. Poster P46.06.

5.The Cancer Genome Atlas Program. National Cancer Institute. 

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
甲基化,灵敏度,标记物,吸烟史,肺癌,筛查

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