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晚期非小细胞肺癌寡转移，如何处理？

2021

02/13

e药安全

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寡转移是 Hellman 和 Weichselbaum [1] 于 1995 年提出的概念，指介于局限期与广泛性转移之间的过渡状态。寡转移的提出为晚期非小细胞肺癌患者带来了新的希望及挑战，并且随着 MRI 、 PET-CT 、 EBUS 等检查技术的发展，能够更加精确的筛选寡转移状态的非小细胞肺癌患者，并对其采取更加个体化的积极治疗方案，使患者生存最大获益 [2] 。据此， Downey 等 [3] 首次手术治疗 NSCLC 寡转移，进行了前瞻性的二期临床试验，招募了 23 名患者（包括 14 名脑转移和 13 位纵隔转移），均同时对原发灶及转移灶进行手术切除，但手术 R0 切除率为 43% ，患者中位生存期仅有 11 个月。 De Ruysscher 等 [4] 对采取非手术治疗（化疗及放化疗）的、小于 5 个转移灶的 NSCLC 患者的疗效进行分析研究，在 39 例患者中， 74% 患者为 III 期， 44% 患者有脑转移， 10% 患者有肾上腺转移， 87% 的患者只有 1 个转移灶， 95% 的患者接受化疗，整体的中位生存期为 13.5 个月。 以上两个前瞻性的研究证实，在转移灶个数有限的情况下，化疗依旧是IV期非小细胞肺癌患者的主要治疗方法。 全身治疗合并积极的局部治疗可以延长晚期患者的生存 [5] ， Niibe 等 [6] 回顾大量文献后提出 Niibe-Onishi-Chang 分类方法，且认为以生存期为评判标准，局部手术切除治疗对独立脑或肾上腺转移，尤其是1-2个异时性转移（复发）的患者是有益的。根据已有的关于寡转移状态局部治疗的分析及临床试验结果，对经过选择的寡转移患者实施局部治疗能够使患者在生存期上获益，同时性转移的 N 分期、转移灶大小及个数、原发灶的控制等也是影响整体治疗预后的因素。目前，临床上晚期非小细胞肺癌寡转移主要表现为脑、肾上腺等器官。

寡转移的病理生理机制

Hellman等[7-8]多个研究阐述了寡转移的病理生理机制，他们认为肿瘤的转移需要以下步骤：①具有侵袭表型；②具有侵袭性；③适宜的微环境（如血管再生及炎症）；④侵袭如血管；⑤由于血管吸附作用及血小板聚集作用在血管特定部位粘附；⑥适宜生长的转移环境；⑦大量转移癌细胞聚集；⑧转移癌细胞血管外定植（因细胞活动性及血管重构）；⑨转移癌细胞在远处转移位点存活；⑩远处转移基质癌变并克隆性增殖。Lussier等[9]发现寡转移肿瘤中存在有别于多转移肿瘤的、独特的microRNA表达谱。对于特定个体（微环境）及肿瘤，由于组织学分型、器官特异性等会表现出不同的侵袭能力及时间窗，例如肺癌有向脑、肺、肾上腺等转移的倾向，但向膀胱、胰腺、直肠的转移极其罕见。这种向特定器官转移的倾向性是由原发癌基因、转移癌细胞、原发灶微环境及远处转移灶微环境共同决定的[10]。

寡转移的局部治疗

脑转移

接近40%的肺癌患者在疾病进程中会出现脑转移，非小细胞肺癌脑转移患者预后差，中位生存期仅3-6个月 [11]。NCCN及ACCP指南推荐对可切除的单个脑转移灶患者行手术治疗。临床中对于KPS评分高、可耐受手术，原发灶已切除且无复发，转移灶位于可切除部位的脑转移患者采取手术治疗的越来越多。原发灶处于非进展期的非小细胞肺癌患者，对脑转移灶进行局部治疗可使患者获益[12]。为减少残余肿瘤组织复发、脑转移灶的新发及加强对原发灶的控制，大量研究表明手术治疗联合全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗或化疗是治疗寡转移的主要手段。其中手术治疗联合WBRT较为成熟。联合治疗与WBRT单独治疗相比，可以降低复发及新发转移的概率，减少神经系统相关死亡事件，但患者生存期均未延长。Patchell等[13]通过纳入48名患者的临床试验得出联合治疗在提高患者中位生存期（MST）上有显著意义（联合治疗40周；WBRT单独治疗15周；P<0.01），Vecht等[14]进行的纳入63名患者的研究得出相同结论（P=0.04），且稳定脑转移灶获益大于进展脑转移灶。对于复发的转移灶，再次手术治疗可以使患者获益，尤其是无病间隔期≥1年的患者[15]。

立体定向放射治疗在晚期非小细胞肺癌寡转移的治疗上应用越来越多。一般认为：对于脑转移灶直径≤3cm、脑转移灶<5个及转移灶位于手术不可切除部位的患者，立体定向放射治疗为可选择的方法之一。较WBRT，其可以减少对神经认知功能的损害。对于单个脑转移灶患者，SRS与手术治疗相比患者获益方面的结果较少，有证据认为对于符合手术治疗的患者实施SRS无明显获益。单独应用SRS与SRS联合WBRT治疗相比，两组对患者生存获益方面存在争议，Aoyama等[16]进行的一向随机临床试验纳入132位患者（均≤4个转移灶，且转移灶直径≤3cm），随机分为WBRT治疗组及WBRT联合SRS治疗组，发现两组生存期获益无明显差异（单独组7.5个月；联合组8个月），单独采用SRS能够明显提高患者1年生存率及1年举办肿瘤控制率。在RTOG 9508临床试验中，将纳入的333名仅有1-3个转移灶的患者随机分为WBRT组及WBRT联合SRS组，发现在转移灶个数为1个的情况下，联合组患者能够获益（联合组6.5个月，WBRT单独组4.9个月；P=0.0393），且联合治疗降低脑转移瘤1年复发率（46.8%，76.4%；P<0.001）及1年新发转移率。

肾上腺转移

非小细胞肺癌合并肾上腺转移患者死亡率接近40%，但仅有一部分肾上腺转移患者为单侧肾上腺转移，而局部治疗能够使患者获益。 ACCP指南推荐（推荐等级1c）及NCCN指南（推荐等级2a）推荐对独立单侧肾上腺转移的NSCLC患者应切除原发灶及转移灶。多个回顾性研究证实对于单个肾上腺转移灶，手术治疗明显获益，但影响手术治疗预后的因素有很多。腹腔镜目前在临床应用广泛，其具有手术创面小、时间短、出血少、住院时间短等优点，但同时其手术相关死亡率相对较高，Strong等[18]回顾性研究表明开腹手术及腹腔镜手术在生存期获益上无显著差别，但肿瘤直径>4.5cm时腹腔镜手术处于劣势（生存期短、局部复发率高），故肿瘤大小与预后因素相关，当肿瘤直径<4.5cm时预后较好。无病间隔期（DFI）：DFI<6个月的非小细胞肺癌患者称为同时性肾上腺转移，反之为异时性肾上腺转移。Tanvetyanon等[19]纳入114位非小细胞肺癌肾转移术后患者，异时性转移患者中位生存期明显高于同时性转移（31个月，12个月；P=0.02）。有研究证实DFI>12个月的患者中位生存期较DFI<12个月的患者明显延长[20,21]。虽然许多小样本研究并未发现异时性与同时性肾上腺转移影响预后的统计学意义，但DFI对于肾上腺切除术预后的影响被认为是有意义的。肾上腺转移灶是否与原发灶位于同侧也是影响预后因素之一，原发灶的转移癌细胞通过腹膜后淋巴结直接转移到同侧肾上腺，故对侧肾上腺转移患者提示预后不良[22]。

作为非创伤性局部治疗手段，立体定位放射治疗的开展为不能接受手术的肾上腺转移患者提供了另一种局部治疗的途径，SBRT治疗在肿瘤局部控制率上存在优势 [23, 24]，但也存在争议，Milano等[25]在对接受SBRT的肾上腺寡转移的患者进行分析时，发现其局控率仅74%，中位生存期为18个月。Dasai等[26]的一项回顾性研究显示生物效应剂量（BED）及肾上腺转移癌的组织学分型可能是影响SBRT预后的因素，并认为BEDs>10000cGy才能达到有效的局控率。对于肿瘤直径>5cm的肾上腺转移，SBRT被认为是有效的，SBRT联合化疗能够控制远处新发转移。对于存在基因突变的非小细胞肺癌寡转移，SBRT联合TKI抑制剂可提高PFS及OS[27]。尽管有关立体放射治疗的剂量及副作用等不是很明确，但SBRT治疗非小细胞肺癌肾上腺寡转移前景可观。

其他寡转移灶

对于非小细胞肺癌的肺内转移患者，需鉴别是肺多发原位癌还是肺转移癌，对于有限个数的肺内肿瘤灶、可耐受手术者，手术治疗的生存期获益优于姑息性治疗。何锦园等进行的一组小样本回顾性研究共纳入21名患者，其中11名患者进行转移灶手术治疗，10名患者接受护理，并发现手术组预后明显好于化疗组（手术组MST 37个月、5年生存率18.2%，化疗组MST 11.6个月、5年生存率9.1%；P<0.05），且转移灶单发、N0及TNM早期者预后较好。SBRT在肺内寡转移灶治疗上的应用越来越多，且其疗效也或得到肯定，对于复发的肺内转移灶也重复行SBRT。Ricco等[29]进行的一项大样本回顾性研究，共纳入447名接受SBRT治疗的肺转移癌患者，原发灶分布于结直肠（25.7%）、肺（16.6%）、头颈部（11.4%）、乳腺（9.2%）、肾（8.1%）、皮肤（6.5%）及其他部位（22.1%）。平均OS为26个月，5年局部控制率为46.3%，患者明显获益，且转移灶越小，预后越好。

Salah等[30]进行的一项有关除脑、肾上腺以外其他部位的非小细胞肺癌寡转移的荟萃分析，共纳入62名患者，包括13名骨转移患者、9名肝转移患者、7名肾转移患者和6名脾转移患者，从血行转移与非血行转移、同时性转移与异时性转移及淋巴结分期等层面分析了预后相关因素，结果显示手术切除转移灶及原发灶联合放疗患者的5年生存率为50%，其中淋巴结分期是有意义的影响预后的因素（5年生存率N0-1为64%，N2-3为0%；P<0.001）。

总结

寡转移状态的积极的局部治疗，为晚期非小细胞肺癌寡转移状态的患者提供了新的治疗选择。根据国际肺癌研究协会发布的第八版肺癌分期，对于T1-2N0-1M1b的患者，建议采取局部治疗。在局部治疗广泛开展的同时，对寡转移状态患者的筛查变得尤为重要，这就需要临床医师熟练地掌握并能灵活的应用各项新的技术。严格筛选的寡转移状态的患者，局部治疗能够使其在生存获益。立体定位放射治疗将高剂量射线准确定位到病灶，减少对周围组织的损害，近年来成为了寡转移状态患者局部治疗上新的选择，但是最佳射线剂量及副作用处理等问题有待进一步研究。寡转移的局部治疗一定基于联合有效的全身治疗才能够使患者生存获益，适当的全身治疗能够提高患者的局控率，降低远处新发转移率。晚期NSCLC寡转移临床实践考量因素包括：①寡转移的是同时性还是异时性，异型性寡转移局部治疗的预后好于同时性；②转移病灶的数目，转移病灶与预后呈负相关；③胸腔内的肿瘤负荷，肿瘤T和N，负荷越小寡转移越需要积极的局部处理；④肿瘤病理类型，在腺癌的寡转移局部处理获益较大；⑤肿瘤基因突变情况，对采取分子靶向治疗的患者，如EGFR-TKI、ALK-TKI等，寡转移状态下联合行局部治疗可能会有较好的疗效[31]。临床试验表明，与未采取局部强化治疗的患者相比，采取局部强化治疗后局部复发的概率较小且能够达到15年的生存期[32]。全身治疗，如使用分子靶向药物等，会对局部治疗的疗效产生影响，若全身治疗较弱或者太强都会弱化局部治疗的疗效，相反，如果全身治疗强度适中则可与局部治疗相辅相成。总之，对于晚期NSCLC寡转移的患者在有效的全身治疗情况下，采取积极的局部治疗，患者生存获益已经达成临床共识，但是如何精确筛选出获益人群，仍需要肿瘤分子及基因方面的基础研究及大样本的临床试验验证。

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