模拟γ-氨基丁酸A型受体激动剂ABP-700刺激对麻醉深度监测的影响

2021
02/22

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古麻今醉
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γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体激动剂,如广泛使用的镇静剂及全麻药物依托咪酯和异丙酚以及新型麻醉剂如AZD3043和ABP-700,这些药物使用后,经常观察到不随意肌肉运动。不随意肌运动的表现和性质是多种多样的,从单个手指的抽动到可能模仿强直阵挛发作活动的全身运动,鉴于这些运动的起源不明,它们对临床医生来说是值得警惕的。此外,尽管临床使用改良的观察者警觉性/镇静评估(MOAA/S)量表监测麻醉深度判断为深度麻醉了,接受ABP-700和AZD3043的受试者仍出现不随意肌肉运动,有时还出现双频谱指数(BIS)数值升高。处理后的脑电图与临床监测体征和评分之间的差异对于GABAA受体激动剂来说仍无法解释,并使脑药物效果的评估复杂化。

正在开发中的环丙基甲氧羰基咪甲酯(CPMM或ABP-700)是GABAA受体激动剂和第二代依托咪酯类似物,用于全身麻醉的诱导剂。首次人体研究表明ABP-700起效迅速,并能从镇静和深度全身麻醉中快速恢复。这种临床表现归因于一种酯键,它经过非特异性组织酯酶的快速水解产生一种代谢物CPM-酸。这种物质作为GABAA受体激动剂的作用大约比ABP-700少1000倍。初步的三室药代动力学-药效学模型曾作为一部分在ABP-700的首次人体单剂量研究的文章中发表。值得注意的是,通过BIS和MOAA/S监测,发现ABP-700的效应部位浓度与脑药物效应之间存在着陡峭的关系。

ABP-700显著的副作用包括兴奋性现象的出现,譬如不随意肌肉运动、心动过速和呼吸急促。虽然最近的临床研究表明,CPM-酸可以抑制GABAA受体,这是诱发癫痫的潜在机制,但这种作用仅在浓度高于临床浓度两个数量级时出现。

为了更好地理解GABAA受体激动剂临床麻醉药效测量和不随意肌运动之间的关系以及更好地描述ABP-700的药物代谢动力学情况,我们开发了一个ABP-700作为典型GABAA受体激动剂的回流型药代-药动模型,基于来自五个1阶段、单中心研究的数据。我们开发了一个回流模型,因为它允许用ABP-700和CPM-酸的动脉和静脉浓度来指导药代动力学模型的开发。添加了一种药效学成分来模拟血浆ABP-700浓度与BIS和MOAA/S观察值之间的关系,从而可以推断这些药物作用测量背后的生理机制。

材料和方法

共分析了350人(220名男性,130名女性)的数据。由于剂量错误,如错误的皮下注射或错误的置管,三名受试者的数据被删除。受试者体重范围51 ~ 108 kg,年龄范围18 ~ 55岁,身高范围151 ~ 200 cm。对于ABP-700,分析了6,312个观察值(3,310个动脉,3,002个静脉)。为了开发CPM-酸、BIS和MOAA/S模型,我们只使用了来自可获得个体化动脉浓度谱的研究数据。因此,对266个个体进行了CPM-酸药代动力学模型和药效学模型的建立。对于CPM-酸药代动力学模型,分析了5,658个观察值(3,199个动脉,2,459个静脉)。对于BIS,分析了25,745个(中值滤波)观察值;对于MOAA/S,分析了6,249个观察值。

研究实施

这个分析包括从五个ABP-700安全性和耐受性的研究中获得的数据:ANVN- 01(单剂量递增研究),ANVN-02(输注剂量递增研究),ANVN-03 (单剂量优化研究,仅静脉样本),ANVN-04(输注剂量优化研究),和ANVN-05(诱导剂量研究)。在不同的队列中,ABP-700给药前以阿片类药物或苯二氮卓类药物的形式进行预处理。在ABP-700给药前5 min,以芬太尼(0.5 ~ 2μg·kg-1)、舒芬太尼(0.2μg·kg-1)和咪达唑仑(15 ~ 30μg·kg-1)为预处理剂,一次给药。持续输注瑞芬太尼(范围0.05 ~ 0.25μg·kg-1·min-1),从ABP-700给药前5min开始,至ABP-700停止给药结束。

这些研究在荷兰格罗宁根QPS早期I阶段单元进行,与荷兰格罗宁根的格罗宁根大学中的格罗宁根大学医学中心麻醉学部合作,符合赫尔辛基宣言,符合药物临床试验质量管理规范和适用的法规要求。它们获得了伦理委员会(医学伦理审查委员会,Bebo Foundation, Assen, the Netherlands, NL48312.056.14)的批准,并在荷兰试验登记册(NTR4545, NTR4735, NTR5173, NTR5231和NTR5442)注册。

年龄在18-55岁之间的健康受试者符合参加这些研究的条件。入选标准是ASAI级,无困难气道风险(修正Mallampati评分I级或II级)。排除标准是体重指数低于17.5或高于30.0,重大疾病史,长期使用药物(口服避孕药除外),酒精,药物,或烟草,以前使用过ABP-700。前两个研究,女性必须无生育潜力(也就是说,第一剂药前至少已经绝育6个月,或第一剂药时测量促卵泡激素水平低于30 U / l前已经绝经后闭经至少1年)。

在研究实施期间,一名麻醉主治医师在整个研究过程中一直在场,直到受试者完全康复。根据Struys和Valk等人的描述,通过评估不良事件、安全性实验室检查、间歇性12导联心电图、温度和输液部位反应监测来评估ABP-700的安全性和耐受性。使用Philips MP50监测仪(Philips, The Netherlands)对所有受试者进行三导联心电图、心率、脉搏血氧仪、无创血压(每分钟)、连续动脉血压、呼吸频率和呼吸模式以及呼气末二氧化碳的连续监测。由于研究人员没有完全预料到不随意肌肉运动的程度,因此在本研究方案中没有采用标准化的评分系统。相反,负责任的临床医生通过电子手段记录了他们对不随意肌肉运动的特征和程度的观察。根据对记录的观察结果进行事后分析,评估不随意肌运动的严重程度。当不随意肌运动涉及全身或相当大一部分时,被定义为“广泛的”。当他们被观察到在身体的少数几个部位有不随意肌运动,如双臂或双腿,不随意肌运动被定义为“少量运动”。

所有BIS和MOAA/S观察值和血液采样次数,以及生命体征数据和手动书面记录,都使用专用的、经过验证的电子数据捕捉设备(比利时DEMED RUGLOOP II)进行电子存储。

采血

血液样本用预冷冻的EDTA真空采血管采集。湿冰保存时间不超过30分钟,5℃1800g离心7分钟,分离血浆。使用一次性移液器将血浆转移到低温瓶中,并立即放置在干冰上,直到在60分钟的总分配时间内转移到-80℃冷冻器中。分析过程与先前发表的文章中描述的关于ABP-700的方法相同。

简而言之,我们使用高效液相色谱法测量ABP-700的血浆浓度,并使用SCIEX API4000仪器进行串联质谱检测,包括QPS Netherlands B.V. (The Netherlands)正模式下的涡轮离子喷雾界面。用氘标记的D5-ABP-700和D5-CPM-酸作为内标。

将内标液和乙腈加入0.05 ml血浆中。然后将上清混合并离心,部分转移到Ostro蛋白沉淀&磷脂去除板上,25mg (Waters Chromatography B.V., The Netherlands)。

上清用正压洗脱,在96孔板中连续收集。分析前采用Milli-Q超纯水(荷兰默克Milliport)和乙腈稀释步骤。

模型开发

对于药代动力学和药效学模型开发,NONMEM版本7.4 (Icon development Solutions, USA)用于模型评估和模拟,R版本2.14.1(可在https://www.R-project.org/获得,访问2020年1月)用于性能评估和诊断图的生成。相对一个参考个体进行模型参数的计算,参考个体为一个70公斤、35岁、170厘米的男性。模型参数的个体间变异性假定为整个总体的对数正态分布。首先建立ABP-700药代动力学模型,然后利用最终ABP-700药代动力学模型的个体预测建立药效学模型和CPM-酸模型,这就是所谓的“顺序法”。初始模型假设理论的异速缩放指数,体积与重量、清除率的四分之三次方、速率常数的负四分之一次方进行线性缩放。室间异速生长法应用于外周室,其中包括促进相关室间清除率变异性的外周室体积的个体间变异性。当外周室清除率被认为是相关体积和整个机体的特性时,就会出现这种情况。未使用低于已报道的定量限度的观察值。从NONMEN估计中获得的个体变异率(η)值将用于检验潜在的协变量关系,随后在模型中进行检验。模型中加入一个参数要求修正后的Akaike信息准则(AIC)至少提高9.21。对于对数个体间变异性的估计,我们报告的估计方差和变异系数使用的方程是

其中ω2是估计的参数总体方差。为了简洁起见,我们不描述模型开发过程中测试的所有模型,只报道那些导致最终模型的模型。

药代动力学模型的开发集中于ABP-700和CPM-酸的乳突型循环结构模型,类似于另一种药物AZD3043使用的模型。我们使用了循环药代动力学模型结构,因为它是一种经典的药量学方法,允许在可识别的机制基础上同时拟合动脉和静脉浓度。从给药开始,药物首先出现在储存室,然后通过外周室和非分布途径转运到动脉室,然后再转运到静脉室。在模型中,药物通过中心循环的转运是代表药物质量的静脉-动脉循环速率的流量。由于其结构与循环模型中的心输出量相似,我们将其称为表观心输出量。表观心输出量是根据数据估计的,不代表心脏随时间泵出的血量,因为我们并没有测量心输出量。

CPM-酸采用类似的动脉-静脉-外周室模型结构。所有由ABP-700消除清除率决定的药物转运被认为导致CPM-酸的产生。对ABP-700和CPM-酸来说,假定残余测量误差(ε)与预测浓度成比例。

BIS模型开发

最初,BIS值被建模为效应部位隔室浓度(Ce)的sigmoid Emax函数,而Ce又由动脉腔室V1浓度(CV1)和一级速率常数(ke0BIS)驱动。初始药效学模型方程为

其中BISbaseline是基线药效学测量,当没有药物存在时,EC50,BIS是与最大药物效应的50%相关的效应部位浓度,γ是浓度与反应关系的陡度,ε代表相加残余误差。在模型开发过程中,我们还考虑了导致BIS值增加的第二个sigmoid函数。公式在结果部分有详细说明。为了减少估计次数,我们每30秒对BIS观察值进行中值滤波,滤波器宽度为30秒。由于预处理药物及给药方案的大变动性,我们在评估预处理对预测BIS的影响时,将有无预处理作为一个二元变量。因此,我们没有根据个体预处理药物和/或给药方案分析其效果。这种二元方法曾成功应用于其他如异丙酚等药物。

修正观察者对警觉性/镇静模型发展的评估

MOAA/S观察值被视为有序分类反应,并使用比例优势方法建模。根据预测的效应部位浓度,模型估计MOAA/S得分的累积概率。设S表示观察得分,即S = 0、S ≤ 1、S ≤ 2、S ≤ 3、S ≤ 4的概率为

其中b0为固定效应参数,表示得分为0的概率对数,b1 ~ b4表示得分间对数的差值。药物效应参数(DEFF)是模型的固定效应,EC代表ABP-700的效应部位浓度,使用一级速率常数(ke0MOAA/S)计算,方法与BIS类似。相应的概率由给出。观察到一个特定分数的实际概率px是

模拟

为了说明最后的药代动力学模型以及BIS和MOAA / S模型的特点,我们给例型个体进行了短输注模拟,来表明预期药物浓度以及预处理、年龄、体重、输注速率对预测BIS和MOAA / S的影响。

结果

药代动力学模型开发

首先,开发ABP-700药代动力学模型,合并了两个外周室比一个更好(ΔAIC = - 464.08)。随着年龄的增加,清除率的减少改善了模型(ΔAIC = -12.46)。从模型中去除单元异速生长并没有改变模型参数估值,而且模型拟合更差(ΔAIC = -31.90),所以模型中保留了单元异速生长。为了获得足够的估计稳定性,储存室容积、外周室清除率和表观心输出量的个体间变异性被固定为0。这样做可以得到似然曲线的预期平滑抛物线形状,表明参数及其置信限度的可靠估计。最终的ABP-700药代动力学模型方程如下:

下标为ref和θ的符号表示估计参数和η估计方差,WGT表示重量,单位为kg, AGE表示年龄,单位为年。

随后,开发了CPM-酸的药代动力学模型。所有被淘汰的ABP-700都被认为会产生CPM-酸,出现在CPM-酸储存室。为了减少参数数量,ABP-700药代动力学模型被转移到CPM-酸模型的表观心输出量,以及储存室时间常数和室间清除率的个体间差异性被固定为零,正如ABP-700药代动力学模型。使用单个外周室在诊断图中没有显示偏倚,第二个外周室未被测试。随着年龄的增加,CPM-酸的表观清除率降低,改善了模型拟合度(ΔAIC = -9.53)。最终CPM-酸药代动力学模型方程如下:

最终ABP-700和CPM-酸药代动力学模型的估计参数如表1所示。

ABP-700模型的诊断图见图1(动脉)和图2(静脉),CPM-酸的诊断图见图3(动脉)和图4(静脉)。最终ABP-700和CPM-酸药代动力学模型的结构如图5所示。

ABP-700的最终模型显示了一些对早期动脉和静脉样本的过度预测和对晚期静脉样本观察的预测不足。早期样品的不适应显示了前端动力学模型的局限性。晚期静脉样本的不适应表明了外周腔室与静脉腔室相互作用模型的局限性。

BIS模型开发

最初的BIS药效学模型中,当ke0BIS按其理论异速生长指数(-0.25)缩放时,EC50,BIS,ke0BIS和BISbaseline在个体间发生变化,去除ke0BIS的异速生长缩放后,模型的拟合度略有下降(ΔAIC = 2.72)。在该模型中,对高药物浓度时期的预测很差。在BIS药效学模型中增加一个非零限值(BIS值的下限)表明模型拟合有相当大的改进。然而,模型稳定性不足无法进行可靠的参数估计。我们还考虑了与主要作用部位相反的次级药效部位,即随着浓度的增加而预期药效降低。如果主要的作用部位被看作是引起反映BIS值的脑电图抑制即BIS抑制的药物作用,接着次级作用部位将会被看作是引起上述脑电图明显兴奋的药物,导致BIS值增加即BIS的去抑制。该药动模型的方程式如下:

其中EC1、EC50,suppres、ke0suppress和λsuppress分别表示代表BIS抑制的效应部位的效应位点浓度、50%效应浓度、效应位点时间常数和sigmoid参数。

参数EC2, EC50,excite, ke0exciteλexcite代表了导致BIS值增加的次级效应点的等效参数。在持续抑制效应存在的情况下,兴奋的增加将与观察到的BIS值增加有关。这些抑制和去抑制作用的平衡决定了整体BIS值。

纳入这一次级兴奋性药物动力学效应导致模型拟合的极大改善(ΔAIC = 6,176.39)。然而,ke0值的个体间可变性不能可靠地估计,这些值被固定为零。

估计抑制和兴奋的共同ke0会导致拟合较差(ΔAIC = 39.62)。在预处理的情况下发现较高的EC50,excite值,将其纳入到模型中可提高了模型的拟合度(ΔAIC = -34.62)。年龄增长估计会有较低的个体EC50,excite值,将年龄协变量加入EC50,excite会改善模型拟合度(ΔAIC = - 13.58)。EC50,excite的最终方程为:

估计的模型参数如表2所示,诊断曲线图如图6所示。有趣的是,降低EC50,excite值与不随意肌肉运动评分为“extensive”相关(P = 1.95e-6),而增加EC50,excite值与不随意肌肉运动评分为“few”相关(P = 8.58e-4)。在BIS模型中没有发现CPM-酸的作用。

 

改良观察者警觉性/镇静评估模型的开发

最初的MOAA/S药效学模型将ke0MOAA/S按其-0.25的理论指数进行缩放,去除该缩放并没有提高模型的ke0MOAA拟合度(ΔAIC = 0.05)。年龄与DEFF参数之间存在的年龄关系提高了模型的拟合度(ΔAIC = -123.41)。最终MOAA/S模型的DEFF方程为

最终模型参数如表2所示。在MOAA/S模型中未发现CPM-酸的作用。

药代动力学和药效学模型特性的模拟

为了探讨最终模型的特点,我们对一个70kg,35岁的人进行了7分钟的注射模拟,注射速度为120μg·kg-1·min-1。剂量是基于初步药代动力学-药效动力学模型的模拟,结果如图7所示。动脉和静脉ABP-700浓度在开始和停止输注时迅速上升和下降。预测的BIS显示了BIS抑制和去抑制成分的相互作用。在低效应位点浓度,抑制效应占主导地位,BIS值从基线位置降低。随着效应部位浓度的进一步增加,去抑制效应使BIS逆转其下降趋势,回到基线水平。BIS抑制效应达到峰值的时间为1.6分钟,BIS去抑制效应为1.5分钟。预处理的存在降低了去抑制效应,从而降低了相同剂量下获得的BIS值。这些相反的去抑制作用在MOAA/S评分的时间过程中并不明显,MOAA/S评分随效应部位浓度的增加而单调降低。

为了探讨患者协变量和输液率对最终模型的影响,我们进行了如图8所示的模拟。年龄对BIS和MOAA/S的总体影响似乎是相反的。随着年龄的增长,BIS值低于基线更少,而MOAA/S则表现出更快、更深和更持久的影响。对于体重,协变量关系更为典型,当以每公斤为单位给药时,BIS和MOAA/S均显示较小个体的药物作用略小,持续时间较短。对于不同的注射速率,BIS再次表现出矛盾的特征。较高的输注速率会导致更快的始动,但与较低的输注速度相比,可能保持较高的BIS值。MOAA/S表现出更典型的剂量-反应特征,更高的注射速度,导致MOAA/S下降的速度更快、幅度更大、持续时间更长。

结论

我们的研究模型表明,在循环乳突型药代动力学-药效学模型中,ABP-700的药代动力学具有少量身体分布和快速清除的特点。BIS的次级去抑制效应部位与临床兴奋和不随意肌肉运动有关。这种去抑制作用与抑制BIS信号的药物作用相反,从而影响BIS监测。目前尚不清楚这种去抑制的存在是否表明实际麻醉深度不足,或者它是否是一个单独的信号,只干扰BIS监测器产生的数值。我们的MOAA/S模型并未表明去抑制和临床催眠之间的关系。对ABP-700和其他GABAA能麻醉剂来说,BIS监测仪以及其他基于脑电图的麻醉深度监测仪的可靠性都有潜在的影响。个体间对兴奋的易感性似乎是存在的,经历不随意肌肉运动的阈值随着年龄的增长而降低。这种变化的机制尚不清楚,值得进一步研究,因为它们可能提供了对随意肌肉运动现象本质的洞察,并可能提高GABAA受体激动剂兴奋期间麻醉深度监测的可预测性。

评述:

本文作者提出了一种新型的循环乳突型药动学-药效学模型来预测ABP-700及其代谢物CPM-酸的动脉和静脉浓度,还有BIS和MOAA/S值。循环ABP-700药代动力学模型的特征与先前开发的大剂量给药后的三室模型大致相似,消除清除率为1.95 vs 1.66 l·min-1 。分布体积小,表明药物在体内的分布和积累较少,且清除迅速,使药物浓度在给药速率改变后迅速稳定,停止输注后迅速下降。与ABP-700相比,CPM-酸估计的表观清除率较低,为0.769 l·min- 1。因此,随着输注时间的延长,可能会出现高血浆CPM-酸浓度。Valk等报道,非常高浓度的CPM-酸可引起GABAA受体的抑制,可能导致癫痫发作活动。然而,在ABP-700的所有第一阶段研究期间,任何个体中观察到的CPM-酸的最大浓度约为3000 ng·ml-1。这大约比与体外GABAA电流抑制和狗的癫痫发作有关的CPM-酸浓度低两个数量级,使得第一阶段研究中观察到的人类不随意肌肉运动不太可能是由抽搐病因引起的。模拟输注120μg·kg-1·min-1 5 h后,CPM-酸浓度约在3 ~ 4 h时达到稳态血浆浓度,浓度约为10,000 ng·ml-1(30μM)。这也远低于引起GABAA受体抑制的CPM-酸浓度,因此,并不能认为这是一种可能导致ABP-700人体癫痫发作活动的机制。然而,这种模拟是一种可考虑的外推,来自可供模型开发的数据。因此,解释这些数据应该谨慎。

与之前的ABP-700研究相比,由于数据集更大、更多样化,也可以发现更多有用协变量关系。由于清除率随着年龄的增长而降低,因此老年人需要较低的维持输注速率来达到相同的药物浓度。CPM-酸的表观清除也随着年龄的增加而减少。

当开发BIS模型时,作者发现最初的模型并没有一个令人满意的拟合。根据观察,经历剧烈不随意肌肉运动的受试者BIS值增加,随之将BIS作用分为抑制和去抑制(或兴奋)成分。因此,最终的BIS模型包含抑制和去抑制的效应位点,作为GABAA受体激动剂的药效学终点。不随意肌运动广泛的个体EC50,excite值较低,这与不随意肌肉运动干扰BIS监测麻醉深度的观点是一致的。去抑制阈值随着年龄的增长而降低,这导致了明显的矛盾BIS行为;ABP-700的药效学作用似乎随着年龄和高作用部位浓度稳态的增加而减弱,导致高BIS值。在模型中,预处理的去抑制阈值增加,反映出在给定的药物浓度下去抑制药物作用通路明显减少。

与ABP-700的临床研究中观察到的一致,本文的药效学模型展现了一种非常快速的药物,对临床疗效具有“开关”样作用。这可以从BIS抑制的sigmoid模型相当陡峭的斜率中得到说明,其γsuppression值为4.45。这比另一种催眠药异丙酚更陡峭,其γsuppression值在1.86 ~ 2.17之间。ke0suppression速度也较快,为0.844 min-1 ,明显快于其他催眠药物。

去抑制子模型是否在临床意义上影响催眠的实际深度尚不清楚。一个可能的解释是,不随意肌运动存在时,BIS监测会报告比根据MOAA / S测量的药物作用估计出的更高BIS值,因为肌电图频率的干扰。肌电图频率会被BIS算法误读,从而掩盖足够麻醉深度的存在。如果这一机制正确,那么接受ABP-700的个体BIS值可能高于临床可接受值,但仍有足够的脑药物抑制作用。这种区分催眠作用和临床兴奋作用的方法部分得到了MOAA/S临床评分的药效学模型的支持。高效应位点浓度时MOAA/S值为0的可能性很高,并没有发现在较高浓度时,MOAA/S的“响应性”有双相关系。这表明,当存在不随意肌运动时,以MOAA/S衡量的脑药物效应并不受影响。如果在MOAA/S评分保持不变的情况下BIS值可以增加,那么这可能会降低BIS监测在出现不自主肌肉运动时检测GABAA受体激动剂(如ABP-700)麻醉状态不足的效用。

对于大多数麻醉药物,老年患者的药物作用更大,如在给定剂量和达到药物浓度时,BIS抑制更多。年龄、体重和剂量对预测BIS的影响并不直接,BIS并不总是随着年龄和剂量的增加而减少。BIS值升高可能是由于(1)ABP-700浓度不足导致催眠不足,或(2)ABP-700浓度过高导致BIS抑制解除和临床过度兴奋。这种差异可能会在临床实践中造成一个潜在的困境,如果临床医生专注于常规催眠范围40 - 60之间实现BIS值,那么当BIS值高于这个范围时,他们可能倾向于增加给药。在ABP-700的情况下,这可能导致进一步去抑制,进一步增加BIS值,并不能达到目标BIS值。目前还不清楚这是否适用于其他GABAA受体调节剂。

本文中在不随意肌运动评分为extensive的个体中,EC50,excite值较低。换句话说,似乎有一种内在因素使一些人更容易去抑制,临床表现为不随意肌肉运动。结合从临床研究中观察到的,在给药队列中不随意肌肉运动的严重程度存在显著的个体间差异提示这种药效学效应有相当大的个体间易感性。因此只能推测是什么导致了这种个体间的易感性。这可能是因为不随意肌肉运动是由GABAA受体调控,各种GABAA受体亚型可能对BIS的去抑制作用有轻微的不同。因此,GABAA受体亚型的不同分布可能导致不随意肌肉运动的更高易感性。药物分布的速度和程度也存在个体间的差异,这在快速起病药物中可能最为明显,如GABAA受体激动剂ABP-700、依托咪酯,以及异丙酚(尽管其程度较小)。这种变异性可能导致药物作用在中枢神经系统不同部位的不同步发生,导致皮质下兴奋性神经元回路的短暂解除抑制和不随意肌肉运动。这一假设在一定程度上得到ke0excitation(1.03)和ke0suppresion(0.844)的支持,表明兴奋/去抑制的始动比BIS抑制的始动要快,可能导致临床兴奋占优势的暂时性失衡。

这项研究的局限性在于虽然年龄和体重的协变量范围比早期研究中的更广泛,但它仍然是相当有限的。因此,该研究识别相关协变量关系的能力并不能像它本被认为更广泛,分层协变量范围的研究所有的那样强。虽然循环模型确实解决了动静脉差异问题,但它并没有完全解决前端动力学问题。尤其对于这种起效快、药效消失快的药物,前端动力学可能在药物的药理作用中发挥相当大的作用。本文的采血计划没有包括密集的早期采样,所以前端动力学结构模型比较简单,只有单个隔室。用更广泛的早期抽样开发的药代动力学模型通常包括包含多个隔室的更复杂的结构模型。因此,药代动力学模型在药物分布的极早期阶段只能提供有限的药物浓度预测信息,也没有考虑BIS抑制和激发的药效学双重作用的可能性。如果这被假设是优先的,可以考虑改变研究设计,如使用full-montage脑电图测量原始脑电图仪的波形,来确定临床激发受试者和非临床激发受试者之间是否可以观察到脑电图活动的差异。

编译:李东丽,述评:陈旎

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
激动剂,动力学,丁酸,深度,麻醉,监测,浓度

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