肺癌驱动基因与靶向治疗故事(一)

2021
02/12

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故事一:ROS1基因融合与化疗疗效  

研究一:ROS1基因与化疗疗效

编码ROS1原癌基因受体酪氨酸激酶(ROS1的基因的染色体重排定义了非小细胞肺癌(NSCLC的一个独特的分子亚群。约1%2%的非小细胞肺癌患者发生ROS1重排ROS1融合已被确定为驱动基因,已确定的融合伙伴包括CD74SLC34A2TPM3SDC4EZRLRIG3KDELR2CCDC6。由于高度相似的酪氨酸激酶结构域,临床研究前和临床研究数据表明ROS1可以通过ALK抑制剂来靶向治疗。几项有限患者的研究表明,ALK抑制剂克唑替尼对患有ROS1易位患者的非小细胞肺癌有效。在中国,由于缺乏疗效和毒性数据,克唑替尼并不常用于ROS1易位的NSCLC患者。化疗药物是目前治疗ROS1易位NSCLC患者的标准。对于ROS1易位的患者,目前临床上推荐以铂类为基础的化疗。

ALK易位患者中,以培美曲塞为基础的治疗方案的疗效优于其他方案。此外,在接受培美曲塞化疗的非小细胞肺癌患者中,较低的TS水平与较好的临床疗效显著相关。近期研究表明,与ALK易位相比,ALK易位肿瘤标本中的TS mRNA水平明显降低,这可能部分解释了该人群中培美曲塞化疗的临床结果。然而,与ALK易位非小细胞肺癌相比,ROS1易位的发生率较低,因此对ROS1易位标本中TS mRNA水平的研究并不充分。目前尚无培美曲塞化疗疗效的临床疗效数据。

ROS1阳性患者临床病理特征

肺腺癌患者34例,其中男性16例,女性18例,发现ROS1易位,发生率为1.9%(34/17504例患者有吸烟史。根据病理及临床分期,确诊为IIIB/IV15例,诊断为I- IIIA19例。

表1:不同基因状态临床病理特征比较

临床病理比较

本研究共选择了46ALK易位患者,32KRAS突变患者,50EGFR突变患者,42EGFR/ALK/ROS1/KRAS野生型患者与ROS1阳性患者。ROS1阳性和ROS1阴性患者吸烟史有差异。其他方面各组在性别、年龄、分期和组织学上均无差异。


图1、2:基于培美曲塞一线化疗与非基于培美曲塞一线化疗(P=0.040)PFS和培美曲塞单药与铂类联合化疗(P=0.958);图3:基于培美曲塞一线化疗在ROS1阳性,ALK阳性,KRAS突变,EGFR突变和泛阴性患者中的比较(P=0.003)
治疗疗效对比

共有23ROS1易位患者接受一线姑息性化疗(15例诊断时为IIIB/IV期,8例复发12ROS1易位患者接受铂/培美曲塞一线治疗,另外11例接受铂类为主的双药方案治疗7例使用吉西他滨,4例使用多西他赛6例患者接受了单药培美曲塞作为二线或三线治疗,13例接受了另一种单药治疗。所有患者在一线治疗后均未使用维持疗法。采用一线铂/培美曲塞的中位PFS6.8个月,而其他以铂为基础的双重方案的中位PFS5.0个月(P=0.040。接受单药培美曲塞的患者的平均PFS4.7个月。相比之下,使用其他单药的中位PFS3.3个月(P=0.958。总的来说,在选择用于比较的170名患者中,有27名、22名、34名和27ALK易位、KRAS突变、EGFR突变和EGFR/ALK/ROS1/KRAS野生型患者接受了一线铂/培美曲塞治疗。所有患者一线铂类/培美曲塞化疗的平均PFS5.2个月。ROS1易位、ALK易位、EGFR突变、KRAS突变和EGFR/ALK/ROS1/KRAS野生型患者的PFS分别为6.86.75.24.24.5个月(P =0.003。一线铂类/培美曲塞化疗的PFSALK/ROS1阳性和ALK/ROS1阴性患者之间有明显差异(6.74.6个月,P<0.001,而ALK易位和ROS1易位患者之间无差异6.86.7个月,P=0.498。对于单药培美曲塞治疗的患者,未发现ROS1易位、ALK易位、EGFR突变、KRAS突变和EGFR/ALK/ROS1/KRAS野生型患者之间的疗效差异P =0.218

TS mRNA比较

ROS1易位、ALK易位、EGFR突变、KRAS突变和EGFR/ALK/ROS1/KRAS野生型患者的TSmRNA水平分别为264±469×104, 317±524×104, 470±422×104, 770±1085×104, 和407±251×104ROS1易位患者的TSmRNA水平明显低于KRAS突变和EGFR突变患者P=0.043ROS1易位患者的TS水平有低于EGFR/ALK/ROS1/KRAS野生型患者的趋势(P =0.11ROS1易位组和ALK易位组之间的TSmRNA水平无差异P = 0.64

结论

结果表明ROS1易位患者可能受益于以培美曲塞为基础的化疗,并且在这个亚组中TS mRNA水平较低。对于ROS1易位非小细胞肺癌患者,还需要对大量患者进行前瞻性研究,以确定不同化疗方案的临床疗效。


故事二:RET基因融合特征  

研究二:RET基因融合特征

随着新兴生物技术的迅速发展,EGFRKRASALKROS1HER2PIK3CABRAF的许多突变基因已被确定为非小细胞肺癌(NSCLC)的关键遗传改变,尤其是在肺腺癌中。其中,RET重排在非小细胞肺癌中被认为是一种新的遗传变异,在肺腺癌中的发生率为1-2%。由于非小细胞肺癌中RET重排的罕见,仅报道了约100。一些研究表明,RET重排在女性、青年和不吸烟者中发生得更频繁,但也有其他研究不支持这一点同时,关于选择重排作为一个预后因素还存在一些争议。此外,对于RET重排的患者,没有现成的预防性靶向治疗。化疗仍然是晚期病例的首选。众所周知,一些分子标志物,如胸苷酸合成酶(TS,可以预测以培美曲塞为基础的化疗的临床效果。然而,没有关于RET重排患者的报告。

表1:RET融合临床特征

临床病理特征    

入选11RET重排患者,占615例患者的1.8%。有6名女性和5名男性,平均年龄为54范围:36-76过去或现在的吸烟史(n = 3),从来不吸烟(n =8)。所有分期在诊断时表现如下:(n = 4)(n = 2)IIIA(n = 5)根据肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分类,其亚型为附璧为主型(n = 5)、微乳头状为主型(n =2)、实性为主型(n = 2)和乳头状为主型(n = 2)RET重排阴性患者相比,RET阳性患者中有更多的附璧为主腺癌亚型患者。

表2:RET融合阳性与阴性患者临床特征比较

基因结果

12名患者的RET重排筛查呈阳性。一个由FISHNGS共同判定的阴性病例被归类为RET阴性。RET重排包括KIF5B–RET(n = 9)CCDC 6–RET(n = 2)融合。荧光原位杂交结果显示RET重组细胞的范围为21%-81%。在11名患者中,有4名患者同时检测到驱动基因。EGFR突变 (n = 1)MAP2K1 (n = 1)CTNNB1 (n = 1)AKT1 (n = 1)

图1:TS mRNA在不同基因亚型的检测

TS mRNA检测和比较

作为比较,604RET阴性患者中的连续选出120个腺癌样本(EGFR突变,n = 65ALK融合,n = 15EGFR/ALK/RET野生型,n =40)RET阳性患者和其他基因改变患者的临床病理特征没有差异。在RET阳性和阴性患者中,TS mRNA水平分别为239±188×10-4394±457×10-4(P=0.019)。在EGFR阳性、ALK阳性、EGFR/ALK/RET野生型和RET阳性样本中,TS mRNA的平均水平分别为: 382 ± 78 × 10−4, 355 ± 184 × 10−4,430 ± 73 × 10−4,239 ± 188 × 10−4 

治疗与预后

术后6例复发或转移。所有患者均接受一线铂类方案治疗,包括培美曲塞/铂类(n =4)和吉西他滨/铂类(n =2)4名接受培美曲塞/铂治疗的患者的平均PFS7.5个月。在120TS mRNA检测患者中,64例复发后接受一线培美曲塞/铂类化疗. RET阳性患者的PFS比阴性患者长(7.5vs 5.0月,P =0.026)615名患者的中位OS52.0个月(95%置信区间:49.7–54.3)RET阳性和阴性患者之间不存在生存差异 (58.1vs 52.0月,P =0.504)。

表3:TS mRNA临床特征的比较

结论    

RET重排代表了肺癌的临床亚型。它更常见于附璧为主型腺癌的亚型。RET重排患者可能从基于培美曲塞的方案中获益更多。

图3:RET基因融合阳性与阴性一线基于培美曲塞为基础化疗的PFS

故事三:HER2基因突变特征  

研究三:HER2基因突变特征

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一。在非小细胞肺癌患者中检测驱动基因是临床决策的新标准。专注于驱动基因的靶向治疗提高了生活质量,延长了生存期ERBB2 (HER2)在实体癌中表达,包括乳腺癌、胃癌、肺癌和胰腺癌临床前和临床研究证实HER2是非小细胞肺癌的驱动基因HER2改变的三个主要机制包括蛋白质过表达、基因扩增和基因突变[。根据已发表的研究,在非小细胞肺癌中,HER2突变被确定为驱动基因的一个独特子集,通常与EGFRKRASALK等其他常见驱动基因一起排除。尽管HER2突变相对罕见,但一些研究报告了非小细胞肺癌中的HER2突变。然而,大多数研究侧重于患病率和临床特征。HER2的预后、治疗,尤其是遗传变异尚未得到很好的研究。

 

表1:HER2突变患者临床特征比较

 

表2:HER2突变患者的临床详细参数

表3:HER2突变患者的阿法替尼疗效分析

患者特征    

总共对859例经病理证实的非小细胞肺癌患者进行了HER2突变筛查。21名患者被确定携带HER2突变。21例患者中,女性14例,男性7例。患者的平均年龄为60(范围为39-70)4名患者曾经或现在仍吸烟,17名未吸烟史。大多数患者表现为腺癌(n =19),其余两名患者被诊断为鳞状细胞癌。所有阶段在诊断时均有所体现:4I期患者、3II期患者、7III期患者和7IV期疾病患者。与HER2阴性患者相比,HER2突变在女性从不吸烟的腺癌患者中发生的频率明显更高。

表3:HER2扩增

基因分析

所有突变都是外显子2019之间的框内插入,导致与密码子YVMA776-779 ins和另外两个密码子(一个与VC777-778 ins相关,另一个与GSP 781-783ins相关)相关的氨基酸YVMA的重复。荧光原位杂交检测到1名患者(12)HER2扩增,HER/CEP177.3NGS进一步分析了19例患者的肿瘤。在16名患者中同时检测到驱动基因:6名携带TP53突变,3名携带EGFR突变(2名外显子19缺失,1名外显子21L858R突变)3名携带NF1突变,2KRAS突变。

治疗

859例患者中,511例术后复发或转移,423例死亡。在21HER2阳性患者中,14例晚期或复发性非小细胞肺癌患者接受了姑息化疗或靶向治疗。11例患者接受了EGFR全膝关节置换术,其中7例接受了第一代药物(厄洛替尼、吉非替尼或埃克替尼)治疗,4例接受了第二代抑制剂(阿法替尼)治疗。在接受第一代EGFR全膝关节置换术治疗的7例患者中,平均全髋关节置换术时间为2.0个月。值得注意的是,三例患者同时接受了HER2EGFR突变治疗,只有一例患者对第一代EGFR-TKI治疗有反应。4例患者接受了阿法替尼单药治疗。其中三例患者的疾病得到控制,中位无进展生存期为4.0个月。一名例者在接受阿法替尼治疗后出现疾病进展。14例患者均接受一线化疗。一线治疗的中位PFS4.6个月。在肿瘤中有HER2突变和无HER 2突变的患者之间,一线化疗的PFS不存在差异(4.6个月对5.2个月,P = 0.45)

生存分析

859例患者中,有62例因随访失败。21例肿瘤中HER2突变的患者无一失访。HER2阳性和HER2阴性患者的年龄、组织学或分期没有差异。当前研究中的总中位生存期为49.1个月。HER2阴性患者比HER2阳性患者的生存期更长(49.3个月对45.0个月,P=0.150)

图2:HER2基因突变型与野生型OS(P=0.150)

故事四:EGFR 20基因突变特征  

研究四:EGFR 20基因突变特征

肺癌是我国癌症相关死亡的主要原因,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的70%-80%。在非小细胞肺癌患者中发现了表皮生长因子受体(EGFR)基因的体细胞突变,特别是在东亚女性腺癌患者中。针对EGFR突变的治疗方法中加入了EGFR抑制剂,如吉非替尼和厄洛替尼,从而延长了NSCLC患者的生存期和提高了患者的生活质量。两个主要的EGFR激活突变包括外显子19(Del19)的框内缺失和外显子21L858R替换。这些突变约占所有与EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)敏感性相关的临床重要突变的90%此外,还发现了其他少见突变。其中,第18外显子的G719X和第21外显子的L861Q是报道较多的两个外显子。已发表的数据显示这两个突变对EGFR-TKI治疗具有中等敏感性,导致中位无进展生存期(PFS)~6个月。T790M突变、S768I突变和第20外显子插入已被确定。由于这些亚型的少见,这些突变尚未完全描述。EGFR-TKI在携带这些突变的患者中对EGFR-TKI的疗效尚不清楚。

患者特征

20051月至20147月期间,3910名患者接受了EGFR突变评估。结果显示,2350名患者(60.1%)携带野生型EGFR1560名患者携带EGFR突变。89名患者携带第20外显子突变,其中62名患者接受EGFR-TKIs治疗。患者包括39名男性和23名女性,中位年龄为60岁。 31名患者是吸烟者或吸烟者。在82.3%的患者中观察到PS评分0–1,而在11例患者中观察到PS评分23。从组织学上看,腺癌是最常见的亚型(56例,90.3%),其中6例发生了腺鳞癌或大细胞癌。在EGFR-TKI治疗开始时,两名患者被诊断为IIIB期癌,60例被诊断为IV期。 62例患者包括34例单纯突变和28例复合突变。 29位患者显示插入突变,23位患者显示T790M突变,10位患者显示S768I突变。

 

表1:EGFR 20突变患者临床特征

 

表2:EGFR 20突变亚型分析

表3:EGFR 20突变疗效比较

外显子20突变特征

评价EGFR-TKIs在患者中的疗效。患者应答率为8.1%,疾病控制率为54.8%。其中CR0例,PR5例,SD29例。所有患者的中位PFSOS分别为2.1个月和13.3个月。

在亚组分析中,S768I突变患者的PFS最优(中位,2.7个月),其次是T790M(中位,2.4个月)和20插入(中位,1.9个月)突变患者(P=0.022)。然而,在三组之间没有观察到OS的差异11名患者接受EGFR-TKIs的PFS超过6个月。单纯突变患者的PFS明显短于复合突变患者(2.7个月对1.9个月,P = 0.034)。单纯S768I、20插入和T790M突变患者之间没有疗效差异(2.4个月vs 1.9个月vs 1.8个月,P=0.457)。单纯突变和复合突变患者的OS没有显著差异

与经典突变疗效比较

1560名携带EGFR突变的患者中选出接受第一代E EGFR-TKIs742名患者。在这742例患者中,592例外显子19缺失,21例外显子L858R替换71例外显子18 G719X21 L861Q(B)62例外显子20突变(C组,目前研究数据)17例其他突变(D)。接受EGFR-TKIs治疗的甲、乙、丙和丁组的PFS分别为10.8个月、6.2个月、2.1个月和3.3个月(P=0.015)ABCD组间的OS差异也不同(分别为25.5个月对21.7个月,13.3个月对16.5个月,P=0.041)

 

表4:EGFR 20突变EGFR TKI治疗PFS >6个月

 

图1:EGFR 20突变PFS和OS

图2:EGFR 20突变单纯突变与复合突变PFS和OS

故事五:MET过表达特征  

研究五:MET过表达特征

肺癌是中国癌症相关死亡率的主要原因。表皮生长因子受体(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)是肺腺癌最常见的两个靶点。针对这两个基因的抑制剂(厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼用于EGFR突变;克唑替尼和替尼替用于ALK重排)已显示出富有希望的临床疗效。其他基因,如ROS1MET突变,也受益于靶向治疗

虽然大多数EGFR突变患者对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)有很好的疗效,但10-20%的患者对EGFR-TKIs无效。T790M突变和MET过表达与EGFR-TKI继发耐药有关。原发耐药是临床实践中的另一个挑战。已知致癌基因中共存的基因改变与EGFR-TKIs的原发耐药性有关。然而,大多数研究集中在ALKEGFR的同时突变。其他基因,如MET过表达和HER2扩增还不是很清楚。几项研究表明,大约20-50%的非小细胞肺癌患者有MET过表达。然而,在EGFR-TKIs治疗的EGFR突变患者中,EGFRMET同时过表达的频率和MET过表达的作用尚不清楚。此外,先前的研究表明,MET过度表达的患者生存率较低。然而,它在EGFR突变患者中的作用仍然存在争议。

患者特征

167EGFR突变患者中,有95名男性和72名女性,平均年龄为59岁。所有患者均经病理证实为腺癌。有76名既往或目前仍吸烟者和91名未吸烟者。

 

表1:单纯EGFR突变和MET/EGFR改变患者

 

2:纯EGFR突变和MET/EGFR改变患者疗效比

MET过表达

其中19号外显子缺失81例,21号外显子L858R突变72例,其他14例。MET阳性57例,其中MET(3+)19例,MET(2+)38例。年龄、吸烟、性别和EGFR突变类型之间没有关联。

图1:单纯EGFR突变和MET/EGFR改变患者PFS比较(P=0.027

图2:MET(2+MET(3+)患者PFS比较(P=0.582

3:单纯EGFR突变和MET/EGFR改变患者OS比较(P=0.078)

疗效与生存结果

有效率为68.9%,疾病控制率为83.8%。其中81EGFR单一突变患者部分缓解(73.6%),病情稳定(15.5%)。进展性疾病9例。有效率73.6%,疾病控制率91.8%EGFR/MET(+)组有效率为59.6%,疾病控制率为73.7%中位PFS10.8个月(95%CI9.7-11.9)EGFR单纯突变组和EGFR/MET(+)组的PFS值分别为10.9个月(95%CI9.4-12.4)10.6个月(95%CI8.0-13.1)(P=0.027)MET(2+)MET(3+)患者的PFS差异无显著性(11.0vs.8.8月,P=0.582)EGFR单纯突变患者的ORR明显高于EGFR/MET(+)突变患者(73.6%vs.59.6%P=0.06)。单纯EGFR突变患者的疾病控制率(91.8%)高于EGFR/MET(+)突变患者的疾病控制率(73.7%P=0.0015)67(60.9%)38(66.7%)患者分别在EGFREGFR/MET(+)患者中接受进一步化疗。两组均未观察到其他治疗类型。中位OS19.0个月(95%CI17.7-20.5)EGFR单纯突变组和EGFR/MET(+)组的OS值分别为21.0月和17.0(P=0.078)

结论

大约30%EGFR突变患者同时出现MET过度表达。MET过度表达与EGFR-TKI疗效较差相关。


故事六:MET基因扩增特征  

研究六:MET基因扩增特征

肺癌是世界上最主要的癌症死亡原因。对非小细胞肺癌(NSCLC)分子特征的深入了解,导致了更多的治疗选择。随着EGFREML4-ALKROS1等驱动基因的发现,肺癌的治疗发生了迅速的变化,延长了患者的生存时间。MET受体酪氨酸激酶及其配体肝细胞生长因子被确定为肺癌的治疗靶点。MET基因异常可分布于多种机制,包括过度表达、激酶激活、外显子突变。MET基因扩增被认为是导致获得性EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药的原因之一。多项研究表明,对EGFR抑制剂治疗产生获得性耐药的患者中,约有5%20%存在MET扩增。根据目前的知识,在接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗初治患者中发现了MET扩增;据报道,在白种人人群中,这一频率约为3%10%13-15MET扩增的患者据报道可从MET抑制剂中获益。但是,频率,临床病理特征尚不明确,据目前所知,在亚洲人群中尚无关于大量参与者的研究报告。越来越多的研究发现METNSCLC中过表达。然而,关于它的发生频率和预后价值存在争议。据报道,NSCLC中的大多数驱动基因都是相互排斥的。因此假设在EGFR野生型患者中MET扩增的频率可能会丰富。在之前的研究的基础上,本研究评估了来自中国4个机构的EGFR野生型NSCLC患者中MET基因扩增和过表达的患病率;并试图揭示临床病理特征与MET基因异常预后之间的相关性。

患者特征

该研究共纳入791名中位年龄为61岁(范围为28-80岁)的NSCLC患者。在791例患者中,男性409例(51.7%),女性382例(49.3%)。 622例患者患有腺癌,105例鳞状细胞癌和64例其他亚型的组织学。曾经吸烟或吸烟的为353人(占44.6%),而不吸烟者为438人(占55.4%)。根据第7TNM分期,将197例患者(24.9%)归为I期疾病,将121例患者(15.3%)归为II期,242例患者(30.6%)归为III期,191例患者(24.2%)IV

 

表1:本研究患者临床特征

表2:MET扩增患者临床特征

 

表3:MET扩增与非扩增患者临床特征比较

表4:OS的单因素和多因素分析

MET扩增

8例患者被确认具有MET扩增,包括5例高扩增和3例中度扩增。在8例患者中,男性5例,女性3例。中位年龄为60岁。通过逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)在所有8例患者中检测到ALKROS1KRAS;没有发现阳性病例。在有和没有MET扩增的患者之间未发现临床病理特征的关联。在有和没有MET扩增的患者中,年龄(P=0.95),性别(P=0.80),吸烟状态(P=0.96)或组织学类型(P=0.85)均无统计学差异。在晚期和以实性为主的腺癌中,MET扩增更为频繁。

MET表达

791名患者中,回顾性选择395名患者进行IHC检测。在接受IHC分析的患者中,138名患者被发现为MET阳性。在35例中观察到强表达(3+),在103例中观察到中度表达(2+)。在8MET扩增的患者中,3例通过METIHC染色进行评估,其中1例强表达(3+)2例中表达(2+)

 

图1:MET扩增FISH和MET表达免疫组化

 

图2:MET表达与MET扩增患者OS

生存分析

所有患者的中位OS57.9个月(95% CI53.3-62.4)。晚期(III期/IV)MET表达阳性和MET扩增与不良OS显著相关(分别为P=0.0040.001),而年龄、性别和吸烟状况对OS无显著差异。以分期、MET扩增和MET表达为变量,建立了多变量Cox回归模型。多变量分析确定MET表达和疾病晚期是恶化生存率的最强独立预后因素。

一例克唑替尼治疗MET扩增病例分析

一名71岁的妇女,从不吸烟,因呼吸困难和体重减轻就诊。影像显示右下叶肿块,纵隔淋巴结病和骨转移。肺肿块活检显示肺腺癌。EGFRALKROS1检测呈阴性。她接受了培美曲塞(500 mg/m2)和卡铂化疗作为一线治疗。治疗4个周期后的影像显示疾病进展,在右叶有新的淋巴结。MET检测显示高扩增。她加入了当前的研究;她于201525接受了克唑替尼治疗(每天2次,每次250毫克);影像显示1个月后有部分反应。她继续克唑替尼治疗,直到最后一次随访。


图3:克唑替尼治疗前与治疗后对比

结论

本研究数据表明,MET扩增在EGFR野生型非小细胞肺癌患者中很少见。在EGFR突变阴性的患者中,MET表达而非扩增是一个独立的不良预后因素。


故事七:PIK3CA基因突变特征  

研究七:PIK3CA基因突变特征

肺癌目前是中国癌症相关死亡率的主要原因。非小细胞肺癌约占肺癌的80%。大多数非小细胞肺癌患者在诊断时已经达到晚期;因此,姑息化疗成为一个主要的选择。然而,疗效相当令人失望。在过去的十年里,分子疗法已经成为一种新兴的疗法。由于毒性较小,具有敏感分子改变的患者可以从抑制剂治疗中比传统化疗受益更多已知PIK3CA基因编码PI3K蛋白的p110α催化亚单位。其突变导致蛋白激酶B信号的激活,在各种生理和病理细胞过程中起重要作用。在多种人类癌症中检测到PIK3CA突变。非小细胞肺癌的发病率为2-7%,在肺鳞癌中比在肺腺癌中更常见。在没有服用EGFR-TKIs的患者和对靶向治疗有耐药性的患者中都可发现了PIK3CA突变。此外,对于存在PIK3CA突变的患者,特别是PIK3CAEGFR同时发生基因改变的患者,其治疗选择还没有得到很好的研究。本研究从810例肺腺癌患者中筛选出PIK3CA突变,并对其频率、治疗和预后进行评估,以丰富对PIK3CA作为非小细胞肺癌治疗驱动基因的认识。

患者特征

共招募了23PIK3CA突变患者。共有14名男性和9名女性,平均年龄为61岁。吸烟者被分为曾经/现在(n =10)和从未(n = 13)。诊断时的病理分期为I(9)II(4)IIIA(10)。根据腺癌分类方案,主要亚型分别为实性(n =8)、腺泡(n = 4)、乳头状(n =3)、微乳头状(n = 6)和附壁型(n =2)

表1:PIK3CA突变与非PIK3CA突变患者临床特征比较

表2:PIK3CA突变患者临床特征

表3:OS的单因素与多因素分析

基因分析

遗传图谱为EGFR突变(401例,49.5%)KRAS突变(65例,8.0%)ALK融合(47例,5.8%)PIK3CA突变(23例,2.8%)PIK3CA突变位点位于外显子9 (n =14)和外显子20 (n = 9)23例患者中有14例为E542KE545K亚型。17个肿瘤同时具有EGFR突变(n =12)KRAS突变(n =3)ALK融合(n =2)的遗传异常。

图1:EGFR-TKI治疗单纯EGFR突变和EGFR/PIK3CA突变共存型PFS比较

图2:不同亚组RFS比较

图3:不同亚组OS比较

图4:单纯PIK3CA突变,EGFR/PIK3CA突变,KRAS/PIK3CA突变和ALK/PIK3CA突变OS比较

治疗

15PIK3CA突变患者在切除后复发,包括单纯PIK3CA突变(n =4)和伴随基因异常(n = 11)。其中,9例接受了EGFR-TKIs(EGFR共基因,n=7;单纯PIK3CA突变,n=2)。在401EGFR突变患者中,121例在复发后接受了EGFR-TKIs (单纯EGFR突变,n =110)。单纯EGFR突变患者的PFS比同时存在EGFR/PIK3CA突变的患者的PFS更长(10.7个月对6.0个月,P=0.092)4名患者,包括单纯PIK3CA突变(n =2)EGFR同时突变(n =2),接受了依维莫司(一种mTOR抑制剂)。稳定(n =3)和进展(n = 1)PFS中位数为3.5个月。值得注意的是,一名同时患有EGFR突变的患者从先前的吉非替尼治疗进展为吉非替尼和依维莫司治疗,并伴有6个月的PFS

生存

临床结果为复发(n = 502)和死亡(n = 415)。所有810名患者的中位参考值和操作系统分别为38.0 (95% CI:34.9–41.0)49.1个月(95% CI:47.2–51.0)5年的RFS23.5%OS31.3%。他们被分为三组——PIK3CA野生型(n = 787)PIK3CA并发型(n = 17)PIK3CA单纯突变型(n = 6)。三组的中位RFS分别为36.527.014.0个月(P = 0.004)PIK3CA野生型、PIK3CA并发突变和单纯PIK3CA突变的中位OS分别为49.641.126.0个月(P = 0.001)。单纯PIK3CA突变、EGFR/PIK3CA突变、KRAS/PIK3CA突变和ALK/PIK3CA突变患者之间无生存差异(P = 0.44)晚期(III)PIK3CA突变与OS恶化显著相关。年龄、性别、辅助治疗或吸烟状况之间的OS无显著差异。多变量分析显示,PIK3CA突变和晚期是生存恶化的两个独立预后因素。

结论

PIK3CA突变代表肺癌的一个子集,在中国人群中的患病率为2.8%PIK3CA突变的状态可能影响EGFR-TKIs的临床疗效,并且PIK3CA突变可能是生存不良的预后因素。


故事八:ALK和ROS1基因融合特征与共存  

研究八:ALK和ROS1基因融合特征与共存

肺癌是中国癌症相关死亡的最常见原因。大多数非小细胞肺癌患者在初步诊断时已经进入晚期。在过去的三十年里,化疗一直是主要的治疗手段,但疗效有限。与单独化疗相比,基于分子靶点的非小细胞肺癌治疗策略已得到广泛应用,并取得了令人鼓舞的结果

表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂目前被推荐为转移性EGFR敏感突变患者的一线选择。EGFR突变检测被常规推荐。间变性淋巴瘤激酶(ALK)c-ros癌基因1 (ROS1)是非小细胞肺癌中两个最常见的重排基因。先前的研究表明,非小细胞肺癌中ALKROS1的频率分别约为3-7%1-2%。尽管作为一种常见的检测方式,临床病理特征并未得到广泛认可,特别是对于ROS1重排,因为事实上仅报告了200例患者。然而,大多数以前的研究主要集中在临床特征和基因频率之间的关系。然而,免疫组织化学(IHC)标记和组织学亚型没有完全提及。此外,最近的几项研究表明,驱动基因可能同时发生。然而,他们中的大多数人关注的是EGFR相伴。对于ALK/ROS1共存的频率知之甚少。

众所周知,ALK/ROS1重排患者可受益于克唑替尼治疗。然而,基于荧光原位杂交(FISH),它们几乎都具有ALK/ROS1重排。聚合酶链反应(PCR)已被批准为中国的标准检测方法,用于检测克唑替尼的疗效。本研究采用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)ALK/ROS1流行数据来检测732例肺腺癌患者的临床病理特征和基因共存。同时,对重排阳性的受试者检测ALK/ROS1抑制剂的疗效。

患者特征

共纳入788例野生型EGFR肺腺癌患者,其中732例可用于ALK/ROS1重排检测。56例患者因福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)质量差而未检出。共有391名男性和341名女性,年龄中位数为59[28-81]323名患者有吸烟史,409名患者从不吸烟。他们在最初诊断时都没有接受过任何有针对性的治疗。临床分期:晚期219例,205例,112例,196例。

 

表1:本研究患者临床特征

 

表2:不同基因突变患者临床特征

表3:ROS1融合患者临床特征

组织学

共有621名患者接受了组织学亚型评估。没有一例标本符合AIS标准,20例患者属于MIA。在601例浸润性腺癌中,占优势的组织亚型分别为乳头型165(27.5%)、腺泡型148(24.6%)、微乳头型103(17.1%)、实性型91(15.1%)、附壁型(14.0%)和变异型10(1.7%)。并提供了604TTF-1Napsin A的详细结果,TTF-1Napsin A阳性分别为509例和546例。收集545例患者的P63检测结果,其中520例为阴性,560例为CK5/6阴性,31例为阳性。

图1:ALK/ROS1融合频率基于免疫组化(左ALK右ROS1)

检测ALK与ROS1基因

89ALK阳性,32ROS1阳性ALKROS1基因频率分别为12.2%4.4%89ALK阳性患者中,男性42例,女性47例,平均年龄49.5岁。有吸烟史者19例,不吸烟者70例。在32ROS1阳性患者中,中位年龄为53.5岁,其中46.8%为男性。

ALK/ROS1基因与病理特征相关性

实体优势亚型ALKROS1重排均明显高于其他亚型(P=0.0060.015)TTF-1阳性患者ALKROS1频率分别为13.8%5.1%。在Napsin A阳性中,ALKROS1的频率分别为13.9%5.1%TTF-1阳性组ALKROS1重排频率明显高于阴性组(P=0.035.0 10.0 1)。在Napsin A阳性和阴性患者中也发现了类似的趋势。然而,CK5/6p63的表达与ALK/ROS1频率之间没有这样的关系RT-PCR检测89ALK阳性患者中,FISH检测34例,阳性32例。643ALK阴性患者中,FISH检测102例,阳性1例。在32ROS1阳性患者中,有7例经FISH证实,均为阳性。

治疗

89ALK阳性患者中,33例在复发或转移后接受了克唑替尼治疗。在32ROS1阳性的患者中,6例在晚期接受了克唑替尼治疗。ALKROS1患者的疾病控制率分别为87.9%100%ALKROS1阳性患者的客观有效率(ORR)分别为60.6%83.3%ALK阳性患者的中位PFS9.5个月,ROS1阳性患者未达到。

图2:克唑替治疗ALK和ROS1融合患者PFS

ALK/ROS1融合共存型患者

20145月,一位56岁男性患者因呼吸困难就诊。影像学检查显示右上肺叶肿块伴肾上腺转移。肺肿块活检提示组织学为肺腺癌(部分印戒细胞癌)EGFR突变状态为野生型。一线化疗方案培美曲塞和顺铂(PFS=5个月)之后是二线化疗方案多西他赛(PFS=2个月)。不幸的是,影像报告显示疾病进展,包括纵隔、锁骨上和腋窝淋巴结的参与。入组后,ALK/ROS1检测双阳性。FISH用于确认双ALK/ROS1重排的存在。Crizotinib(250 mg, bid)2015224开始使用,2个月后影像学检查显示淋巴结有显著反应,随访至今CrizotinibPFS已超过1年

图3:克唑替治疗ALK和ROS1融合共存型患者治疗前与治疗后对比

结论

EGFR野生型患者中,ALKROS1重排的频率升高,ALK/ROS1共存的现象仍然极其罕见。ALK/ROS1基因的重排与年龄、吸烟状况、TTF-1和Napsin A的表达及实性优势腺癌亚型有关。


故事九:非腺非小细胞肺癌ALK,ROS1,RET融合特征  

研究九:非腺非小细胞肺癌ALK,ROS1,RET融合特征

肺癌是中国癌症相关死亡的主要原因。大多数患者在诊断时已经达到晚期。对于晚期和转移性疾病患者,化疗是一种主要的治疗方法,其疗效已经接近6个月以下的无进展生存期。随着生物技术的快速发展,越来越多的癌基因被发现,靶向这些驱动基因的抑制剂显示出令人鼓舞的疗效。大约80%的亚洲肺腺癌患者至少有一种基因异常。最常见的基因包括表皮生长因子受体(EGFR)Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)和棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性两种主要类型的驱动基因是突变和重排。不考虑突变或基因重排,肺腺癌中普遍存在基因异常。目前,鳞状细胞癌、腺鳞状细胞癌和大细胞癌的基因异常,尤其是基因重排的患病率尚不清楚。对非腺癌中基因重排的研究很有限。在非腺癌非小细胞肺癌患者中没有明确的临床病理特征报道。此外,非腺癌患者被排除在大多数临床试验之外,因此靶向治疗的临床疗效尚不清楚。本研究检测了非腺癌非小细胞肺癌患者中ALKROS1RET重排的频率,以评估其患病率、临床病理特征、治疗和预后。

临床特征

共有385例患者被分为鳞状细胞癌(245)、腺鳞癌(85)和大细胞癌(55)。在385名患者中,141(26.6%)为未吸烟者,244(63.4%)以前或现在吸烟。女性167例,男性218例,平均年龄58岁。病理分期为I(147例,38.2%)II(56例,14.5%)IIIA(182例,47.3%)

表1:融合基因非腺非小细胞肺癌临床特

表2:融合基因阳性与阴性患者临床特征对比

分子分析

所有样本均成功检测到ALKROS1RET基因。对于12名患者,ALKROS1RET重排的检测频率为3.1%。最常见的基因重排依次为ALK(n=7)ROS1 (n=3)RET(n=2)。腺鳞癌、鳞癌和大细胞癌的发生率分别为8.2%1.6%1.8%。在385例患者中,212例进行了EGFR突变检测,包括鳞状细胞癌(105)、腺鳞癌(72)和大细胞癌(35)。总共在26名患者中发现了EGFR突变。鳞状细胞癌、腺鳞癌和大细胞癌的EGFR突变频率分别为27.8%(20/72)3.8%(4/105)5.7%(2/35)。对于26EGFR突变患者,未发现ALKROS1RET的重排。12例患者中,腺癌(7)、鳞状细胞癌(4)和大细胞癌(1)8名男性和4名女性,平均年龄为49.5岁。3名患者有吸烟史,9名未吸烟。融合阳性患者比阴性患者更年轻且从不吸烟。然而,在性别上不存在群体间差异。

治疗和生存

7例患者复发或转移,包括4ALK重排(腺鳞癌,n=3SCCn=1)ROS1(腺鳞癌,n=1SCCn=1)RET重排(SCCn=1)6名患者接受姑息性化疗,1名接受支持性治疗。3ALK重排患者,包括腺鳞癌(2)和鳞状细胞癌(1),接受了克唑替尼治疗。这3名患者都实现了疾病控制,包括部分缓解(n=2)和稳定疾病(n=1)。值得注意的是,一名鳞状细胞癌患者取得了部分反应3名克唑替尼患者的中位PFS8.0个月。所有患者的中位OS50.2个月(95% CI:44.0-56.5)12名患者为36.7个月(95% CI:30.5-42.9)。有融合基因和无融合基因的患者之间无生存差异(36.7个月对50.2个月,P =0.21)。

图1:克唑替尼治疗前后对比

图2:融合基因阳性与阴性患者OS比较(P=0.21)

结论

本研究首次证实了ALKROS1RET基因在非腺癌肺癌中的比例。非腺癌肺癌的基因少见,发生率为3.1%,并与肺腺癌患者融合基因患者的临床病理特征相似。


故事十:ddPCR与ARMS在EGFR T790M检出中的对比  

研究十:ddPCR与ARMS在EGFR T790M检出中的对比

近年来,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)对具有致敏性EGFR突变的非小细胞肺癌患者具有临床疗效。八项随机试验表明,在接受一线TKI治疗的EGFR突变患者中,肿瘤缓解率明显更高,无进展生存期更长。然而,大多数患者最终对药物产生耐药性,并经历疾病进展EGFR基因中的T790M突变被认为是获得性EGFR-TKIs耐药的最常见原因。这种T790M抗性突变在约50%EGFR-TKI治疗的患者获得的再活检样本中发现。然而,在临床实践中,由于操作的侵袭性,在疾病进展后获得一系列肿瘤再活检是具有挑战性的,并且由于活检反映肿瘤异质性和遗传修饰进化的局限性,这也具有风险。多项研究表明,血浆中的肿瘤基因组具有同质性。此外,与分离的循环肿瘤细胞的分析相比,血浆中的突变检测在可及性、便利性和实用性方面显示出希望。使用基于PCR的定性分析,获得性TKI耐药的非小细胞肺癌患者血浆中T790MctDNA的检出率在30%50%之间。因此,找到一种灵敏的检测方法是很重要的。我们首先使用ddPCR分析和ARMS分析来评估晚期非小细胞肺癌患者血浆中获得性T790M状态。目前,获得性T790M状态与患者临床结局之间的关系仍有争议。此外,本研究显示了EGFR T790M阳性和阴性患者的临床疗效和序贯治疗策略。

临床特征

本研究中,从201412月至201512月,108EGFR突变的患者对EGFR-TKI产生了获得性耐药性。70例患者外显子19缺失,33例患者外显子21L858R突变,5例患者外显子18G719X点突变。其中16例患者再次活检。平均年龄为57(范围为28-79)。男性、未吸烟者和腺癌患者的比例分别为50.9%65.7%94.4%。对于EGFR-TKI治疗,40.7%(44/108)的患者接受TKI作为一线治疗,59.3% (64/108)的患者接受二线或更多治疗。在这些患者中,83名接受了埃克替尼治疗,16名接受了吉非替尼治疗,5名接受了厄洛替尼治疗。其中,38名患者局部进展,34名患者逐渐进展,36名患者急剧进展。在获得对EGFR-TKI的耐药性后,38名患者接受了持续TKI治疗,25名患者接受了持续TKI加化疗,28名患者转而单独接受化疗。然而,有17名患者,在序贯治疗中没有获得他们的信息。

图1:患者T790M突变患者PFS1比未突变患者显著延长(P=0.010)

图2:患者T790M突变患者PFS2比未突变患者少许延长(P=0.709)

EGFR T790M状态结果

血浆T790M ddPCR与ARMS方法对比

本研究中,研究者分别应用ddPCRARMS分析来检测75份血浆样本中的EGFRT790M突变状态。经ddPCR检测,T790M突变率为46.7% (35/75)。然而,通过ARMS分析,T790M突变率仅为25.3% (19/75)ARMS法在16份血浆样品中检测到T790M基因阳性,ddPCR法也检测到阳性(2)。在19名患者中,只有1名患者的丰度低于5%(1.44%),所有其他患者的丰度均高于5%(5.90-27.76%)。然而,在16名患者中,11名患者低于1%丰度(0.16-0.80%)3名患者低于2%但高于1%(1.56-1.81%)2名患者高于5%丰度(5.09-7.19%)

血浆T790M ddPCR与组织ARMS方法对比

在此,研究者又使用ddPCR检测法,以配对肿瘤再活检中的T790M状态为标准,评估血浆T790M突变的检测灵敏度和特异性。ctDNA中,T790M突变率为50.0% (8/16)。在肿瘤组织中,T790M突变率为56.3% (9/16)。在这些患者中,6例肿瘤组织和血浆中的T790M均呈阳性,5例两者均呈阴性。3例肿瘤组织T790M阳性,血浆阴性。另外两名患者血浆中的T790M呈阳性,但肿瘤组织中的T790M呈阴性。与肿瘤组织相比,ddPCR检测血浆中EGFR T790M突变的敏感性和特异性分别为66.7% (6/9)71.4% (5/7)

T790M ddPCR与临床特征

108例患者均用ddPCR从血浆ctDNA中检测。在这项研究中,47名患者T790M阳性,T790M突变频率为43.5%70EGFR 19缺失患者中,T790M突变率为44.3% (31/70)21L858R突变33例,突变率为42.4% (14/33)。在局部进展组中,16名患者T790M阳性(42.1%)22名患者T790M阴性(57.9%)突变。然而,在缓慢进展组中,突变型(55.9%)与野生型(44.1%)相比。相反,在爆发式进展组中,野生型的频率(66.7%)高于突变型的频率(33.3%)

T790M ddPCR与获得性耐药

根据血浆T790M状态和TKI疗法,对所有108名患者的PFS1OS进行了评估。然而,我们没有对17名患者进行后续治疗。在所有患者中,中位PFS112.3个月,中位OS32.8个月。对于亚组分析,T790M阳性组的mPFS1比阴性组长(13.1对10.8个月,P =0.010)。同样,T790M突变患者的mOS35.3个月,明显长于未突变患者的30.3个月(P =0.214)。另一方面,研究者又分析了PD存在T790M突变和不存在T790M突变的临床特征。他们发现T790M阴性突变患者肿瘤大小≥4厘米的发生率略高于T790M阳性突变患者(60.0%:40.0%P =0.266)。远处转移的发生率相似(42.9%:43.8%P =0.935)。三组之间的中位PFS1 (mPFS1)差异显著(P =0.006)

爆发式进展组(10.4个月)mPFS1短于缓慢进展组(12.8个月)或局部进展组(12.4个月)。接下来,研究者调查了91PD患者的序贯治疗。PFS2的中位数为3.8个月(95%CI:2.709-4.631)T790M突变患者的PFS24.0个月,与无T790M突变患者的3.1个月相比,差异不显著(P =0.709)。其中,38例接受持续TKI治疗的患者的PFS23.0个月,25例接受持续TKI加化疗的患者的PFS25.7个月,28例仅转用化疗的患者的PFS22.9个月。接受持续TKI加化疗组的亚组分析显示,T790M阳性患者的PFS2T790M阴性患者长(6.0对4.3个月,P = 0.722)。在三组EGFR-TKI失败模式中,缓慢进展组(6.0个月)患者的PFS2长于爆发式进展组(4.9个月)或局部进展组(4.3个月)

表1:EGFR T790M ctDNA患者临床特征

表2:EGFR-TKI治疗失败后对比ddPCR血浆检测与ARMS血浆检测T790M状态

表3:EGFR-TKI治疗失败后对比ddPCR血浆检测与ARMS组织检测T790M状态

表4:进展后序贯治疗PFS2

表5:进展后序贯治疗和T790M状态相关性

表6:进展模式与序贯治疗相关性


结论

本研究表明,在对EGFR-TKI产生抗性后,ddPCR在相关的EGFR T790M突变中具有优势。随着第三代EGFR-TKI的研究进展,预计ddPCR可能具有良好的应用前景,并可能在获得性EGFR T790M突变患者中发挥越来越大的作用。


故事十一:ALK融合作为接受EGFR TKI治疗的耐药机制  

研究十一:ALK融合作为接受EGFR TKI治疗的耐药

EML4基因和ALK基因重排发生在2%-7%的非小细胞肺癌患者中。唑替尼已在ALK阳性肺腺癌(ADC)中显示出令人印象深刻的单药活性。在ADCs中,对克唑替尼的客观应答率约为60%,中位无进展生存期近10个月。然而,众所周知,许多病例最终获得了对克唑替尼的耐药性。已经开发了几种第二代ALK抑制剂,目前正在临床试验中进行评估。它们已被证明对克唑替尼耐药患者有效,有效率分别为55%56%如今,原发性耐药的病例很少,因此这些患者对ALK抑制剂的原发性耐药机制尚不清楚。在这篇报道中,我们介绍了一例用埃克替尼成功治疗1ALK重排转化为表皮生长因子受体(EGFR)突变的ADC患者。埃克替尼是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),已经显示出对具有EGFR激活突变的晚期非小细胞肺癌(吉非替尼和厄洛替尼)的治疗效果。埃克替尼IV期研究中,它在EGFR突变的患者中显示出良好的毒性和有效性。

案例报道

一名49岁的女性,不吸烟,就诊时有1个月的咳嗽史。计算机断层扫描显示右肺有肿块和胸膜转移(T2aNxM1a,IV期)。使用针吸活检进行ADC细胞的病理诊断。苏木精和伊红(HE染色)显示ADC细胞的形态。免疫组织化学(IHC)分析显示甲状腺转录因子1 (TTF-1)、细胞角蛋白7(CK7)Napsin A呈阳性,细胞角蛋白(CK) 5/6P63呈阴性。通过ARMS检测肿瘤组织为野生型EGFR变异体。荧光原位杂交检测到ALK基因重排,ALK基因易位的分裂信号为21%。从20146月至20148月,患者接受了克唑替尼治疗(250毫克/bid,口服)。不良反应是可以忍受的。然而,这种治疗没有显示出疗效。胸部计算机断层扫描图像显示肿瘤大小和转移增加。根据实体肿瘤反应评估标准(RECIST)指南(1.1),此类肿瘤对克唑替尼的反应被归类为疾病进展。作为二线化疗,从20148月至201412月,患者接受了四个周期的化疗方案,即培美曲塞500 mg/m2 D1和卡铂(曲线下面积[AUC]= 5 D1–3)。疗效为稳定疾病(下降15%)。不幸的是,在常规检查中,CT扫描显示右肺出现胸腔积液表明20155月肿瘤进展。胸腔积液引流后胸腔积液无法控制。然后通过二代测序(NGS)在血浆中发现外显子19的缺失,并且没有发现其他突变,例如其他EGFR突变、BIM缺失ALK融合或MET扩增。然后,患者在20156月接受了埃克替尼治疗(125毫克/tid,口服)。一个月后,胸部电脑断层扫描图像显示肿瘤尺寸减小。该应答被视为部分应答。在用埃克替尼治疗期间,未发现给药后的异常肝肾功能。没有与治疗相关的不良事件,包括胃肠道反应和皮疹。到目前为止,经过2个月,病情依然稳定。

图1:克唑替尼治疗前后对比

图2:细针穿刺HE和FISH(ALK融合)

图3:埃克替尼治疗前后对比

图4:EGFR 19del突变IGV图

结论

本研究是国际上第一例通过NGS检测证实患者存在EGFR突变的报告,该患者在对克唑替尼产生耐药性后,对EGFR-TKI治疗产生了反应。


故事十二:ALK融合鳞状细胞癌接受克唑替尼治疗  

研究十二:ALK融合鳞状细胞癌接受克唑替尼治疗

肺癌是全世界癌症死亡的主要原因,发达国家和发展中国家的发病率和死亡率都在上升。某些肺癌病例中特定的分子变化为开发新的靶向治疗提供了极好的机会。棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)重排在2-7%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中发现。但在鳞状细胞肺癌(SCC)患者中发现0-2.5%间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变的报道频率范围较低。新型ALK酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼在ALK阳性肺腺癌(ADCs)中已显示出令人印象深刻的单药活性。在ADCs中,对克唑替尼的客观有效率约为60%,其中位无进展生存期为近10个月。如今,参与临床试验的SCC患者比例较低;因此,ALK抑制剂对这些患者的疗效尚不清楚。本研究中,研究者介绍了一例成功的克唑替尼治疗鳞状细胞癌患者的ALK重排。

案例报道

一名37岁从未吸烟的女性因一个月的咳嗽史就诊。正电子发射断层扫描显示左肺上叶和对侧纵隔淋巴结肿大(T2N3M0阶段,IIIB)4.0×4.2厘米的肿块。通过针吸活检获得了鳞状细胞癌的病理诊断。苏木精和伊红(HE)染色显示了鳞状细胞癌细胞的典型形态。免疫组织化学(IHC)分析显示细胞角蛋白(CK) 5/6P63阳性,CK7Napsin A和甲状腺转录因子-1阴性。同步放化疗联合六个周期的多西他赛和顺铂(DP;多西他赛75毫克/平方米D1;从20137月至201311月,进行了顺铂 25 mg/m2 D1-3)化疗方案和三维适形放疗(每部分2Gy,每天1个部分,总放射剂量60Gy,每周5个部分,30个部分)。取得的疗效是部分反应。不幸的是,在常规检查期间,在CT扫描图像上右肺的多个转移的存在和右顶叶转移的存在指示了癌症的进展。ARMS方法检测EGFR野生型,IHC方法检测ALK阳性,患者于20146月接受伽玛刀放射外科治疗(总剂量24 Gy50%等剂量,2个部分,2),然后于20147月接受克唑替尼治疗(250 mg/bid,口服)。两个月后,胸部计算机断层扫描图像显示肿瘤尺寸减小。根据实体肿瘤指南(1.1)中的反应评估标准,该患者被认为对克唑替尼有部分反应。在克唑替尼治疗期间,未发现肝功能和肾功能异常。没有与治疗相关的不良事件,包括胃肠道反应、视力闪烁或心脏损伤。到目前为止,9个月后,病情保持稳定。

图1:放化疗及克唑替尼治疗前后对比

图2:细针穿刺HE和免疫组化

结论

本病例表明,鳞状细胞癌患者可能存在EML4-ALK易位。因此,为了扩大克唑替尼治疗的适应症,建议对女性非吸烟者或任何对初始化疗方案无反应的患者进行ALK检测。



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关键词:
非小细胞肺癌,靶向治疗,肺癌,基因,患者,阳性

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