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吸入麻醉与全凭静脉麻醉对消化道肿瘤手术患者预后的影响

2021

02/20

古麻今醉

A-

A+

吸入麻醉药和静脉麻醉药通常用于维持麻醉，研究表明，吸入麻醉药可抑制免疫细胞功能，调节手术产生的神经内分泌应激反应或通过肿瘤细胞信号传导来增强肿瘤细胞的活性。相反，静脉麻醉药（如丙泊酚）具有抗炎和抗氧化作用，可防止围术期免疫抑制。2020年Kanako Makito等人在《Anesthesiology》杂志上发表了一篇题为《Volatile versus Total Intravenous Anesthesia for Cancer Prognosis in Patients Having Digestive Cancer Surgery》的回顾性队列研究，观察评估了吸入麻醉和全凭静脉麻醉对消化道肿瘤手术患者预后的影响。现介绍如下：

材料和方法

数据源

患者数据从日本诊断程序组合数据库中提取。该数据库包括详细的病人数据：年龄、性别、体重指数(BMI)、入院时的诊断和合并症、入院后并发症、恶性肿瘤淋巴结转移分型及分期、药物治疗、入院时的日常活动(转换为Barthel指数)和出院情况。

患者选择

从数据库中选择了自2010年7月至2018年3月期间行择期食管切除术、胃切除术、肝切除术、胆囊切除术、胰腺切除术、结肠切除术和直肠肿瘤手术患者。纳入标准为首次接受吸入麻醉或全凭静脉麻醉的患者，年龄大于或等于18岁。在研究期间进行多次麻醉、诊断为良性肿瘤或潜在恶性肿瘤、进行椎管内麻醉以及使用过氧化亚氮但未进行吸入麻醉的患者被排除在外。

暴露变量

暴露变量为吸入麻醉或全凭静脉麻醉。患者分为两组:(1)采用地氟醚、七氟醚或异氟醚伴或不伴氧化亚氮的吸入麻醉组，(2)采用丙泊酚为基础的全凭静脉麻醉组。

混淆变量

提取的基本信息包括首次进行手术时的年龄、性别、体重指数（BMI）、住院时间、吸烟情况、肿瘤复发的入院日期、死亡日期、入院合并症、入院后并发症、手术类型、手术年份、肿瘤分期、硬膜外麻醉的应用、吗啡及羟考酮的使用情况、术前放化疗、术后放化疗、术前肾脏替代治疗、术中输血、医院类型（学术或非学术型）、入院时Barthel指数和医院容量。由于超过65％的患者年龄在60至79岁之间，因此将患者分为四个年龄组（分别为小于59岁、60至69岁、70至79岁和80岁及以上）。根据世界卫生组织对体重指数（BMI）的分类，分为体重过轻(小于18.5kg/m2)、正常体重(18.5至24.9 kg/m2)、超重(25.0至29.9 kg/m2)和肥胖(30.0 kg/m2或以上)五类。根据术后病理结果确定肿瘤、淋巴结、转移癌分期，分为0或I、II、III、IV期。

Barthel指数通常用来衡量患者日常活动能力，得分从0到100分不等(得分越高说明活动能力越好)。该指数包括活动能力和自我护理能力的10项指标。由于超过90%的患者Barthel指数为100，因此我们将Barthel指数分为两组(分别为0-95和100)。对于入院时的合并症采用Charlson合并症指数评分表示，该评分广泛用于预测每个患者的住院发病率和死亡率。由于所有患者均为肿瘤病人，因此Charlson指数最低得分为2分。医院容量定义为每家医院每年进行手术的平均数量，并将其分为三个组，每组的患者数量几乎相等。围术期并发症指在围术期发生以下疾病：脑梗塞或脑出血、急性冠脉综合征、心力衰竭、肺栓塞、急性和亚急性肝衰竭、急性肾功能衰竭、败血症、伤口感染、肺炎、尿路感染和吻合口漏。

结果

研究选择了255330名接受了肿瘤手术的患者，其中排除了52209名多次麻醉的患者、5905名诊断为良性肿瘤或潜在恶性肿瘤的患者、227名接受椎管内麻醉的患者、以及686名接受氧化亚氮但无吸入麻醉药的患者。总计196303例患者符合纳入标准，分为使用地氟醚、七氟醚或异氟醚伴或不伴氧化亚氮的吸入麻醉组(n=166966)和基于丙泊酚的全凭静脉麻醉组(n=29337)（见图1）。

图1 患者选择流程图

该研究队列两组患者基线特征见表1。总体而言，63678例（32.4%）患者进行了结肠切除术，61056例（31.1%）患者进行了胃切除术。所有变量的标准化差异显示，除性别、医院类型、手术年份和医院容量外，吸入麻醉组和全凭静脉麻醉组之间没有差异。1856例（0.9%）患者BMI数据缺失，39342例（20.0%）患者肿瘤分期缺失，5795例（3.0%）患者入院时Barthel指数缺失。

表1 患者的基线特征

吸入麻醉组术后随访时间为639天（四分位距234-1301天），全凭静脉麻醉组术后随访时间为768天（四分位距286-1525天）。吸入麻醉组和全凭静脉麻醉组总死亡率分别为10.4%和11.4%，复发或死亡的比例分别为18.3%和18.8%。Kaplan-Meier分析结果如图2（总生存率）和图3（无复发生存率）所示。吸入麻醉组1年总生存率为89.8%，全凭静脉麻醉组为90.0%。吸入麻醉组1年无复发生存率为80.8%，全凭静脉麻醉组为81.9%。

图2 Kaplan-Meier总生存率分析

图3 Kaplan-Meier无复发生存率分析

图4通过Cox回归分析显示了全凭静脉麻醉与总生存期或无复发生存期之间的关系。发现吸入麻醉组与全凭静脉麻醉组比较，总生存率（风险比1.02;95% 置信区间,0.98-1.07;P=0.28）或无复发生存率（危险比0.99;95% 置信区间, 0.96-1.03;P=0.59）均没有显著差异。与较差的总体生存率和无复发生存率显著相关的变量包括年龄大于60岁、男性、体重过轻（BMI小于18.5 kg/m2）、Charlson合并症指数得分为3或4、肿瘤分期、术前辅助治疗、术后辅助治疗、术前肾脏替代治疗、吸烟、术前或术中输血、术前使用吗啡或羟考酮、学术型医院、Barthel指数和至少一项术后并发症。

图4 Cox回归分析全凭静脉麻醉与总生存期或无复发生存期的关系

图5通过工具变量分析显示了全凭静脉麻醉与总生存期或无复发生存期之间的关系。F统计值为27,416 (P<0.001)，表明工具变量与治疗分配(吸入麻醉或全凭静脉麻醉)密切相关。与吸入麻醉相比，全凭静脉麻醉与更好的总生存率没有显著相关(风险比1.02;95% 置信区间, 0.95-1.09;P=0.65)，但与更好的无复发生存率显著相关(风险比，0.92;95% 置信区间, 0.87-0.98;P=0.01

图5 工具变量分析全凭静脉麻醉与总生存期或无复发生存期的关系

表2显示了每种类型肿瘤手术的亚组分析结果。在各种类型的手术中，吸入麻醉组和全静脉麻醉组的总生存期或无复发生存期没有显著差异。

表2 每种手术类型的亚组分析

讨论

本研究显示，在接受包括食管切除术、胃切除术、肝切除术、胆囊切除术、胰腺切除术、结肠切除术和直肠癌手术的肿瘤患者中，全凭静脉麻醉与更好的总生存率之间没有显著相关性。通过Cox回归分析发现，全凭静脉麻醉与更好的无复发生存期没有显著相关，但通过工具变量分析，它与更好的无复发生存期有显著相关。这些结果中的差异可能反映了工具变量分析对未测量混杂因素的影响。然而，全凭静脉麻醉对无复发生存的校正危险比(95% CI)为0.92 (0.87-0.98)，因此，全凭静脉麻醉对减少肿瘤复发的影响可能很小。

许多实验研究已经提示吸入麻醉的致转移作用以及丙泊酚对各种肿瘤细胞的抑制作用。前列腺和肾脏肿瘤细胞研究表明，异氟烷促使HIF-1α或血管内皮生长因子的调节，这可能会促进术后的肿瘤复发。一项卵巢肿瘤细胞实验表明，与七氟烷、地氟烷和异氟烷接触后，与转移相关的基因表达增加；而另一项研究表明，七氟醚会促进肾脏肿瘤的转移潜能和化疗耐药性，但对非小细胞肺癌不会。相反，异丙酚的实验室研究显示其在各种肿瘤中均有抗肿瘤作用。

与吸入麻醉相比，全凭静脉麻醉是否对临床肿瘤预后有利的研究结果是矛盾的。一项关于总死亡率的荟萃分析(包括3项随机临床试验和5项观察性研究)表明，与吸入麻醉相比，全凭静脉麻醉可能导致死亡率降低。然而这项研究并未针对潜在的混杂因素进行调整，包括肿瘤分期和术前合并症。观察性研究显示了不一致的结果。全凭静脉麻醉与乳腺肿瘤手术患者的总生存期或无复发生存期无关。另外两项研究显示丙泊酚和七氟烷在胃癌或直肠癌手术患者的总生存率方面的结果不一致。

该研究结果显示，麻醉类型与肿瘤预后之间几乎没有关联。该研究的优点是样本量比以前的研究大，并使用工具变量分析来控制未测量的混杂因素。此外，其另一个优点是纳入了消化系统的各种类型的肿瘤。

当然，本研究亦有一定局限性。回顾性观察研究与残余混杂的可能性有关。因此，作者进行了倾向匹配评分分析，旨在平衡两组之间的变量，从而减少每个变量的潜在混杂因素。此外，工具变量分析可能有助于解释未测量的混杂因素，如实验室数据和手术应激反应。

总而言之，本研究显示全凭静脉麻醉和吸入麻醉之间的总生存率无显著差异，无复发生存率差异很小。

“论肿道麻”点评

越来越多的证据表明：麻醉药物或麻醉技术以不同方式影响免疫系统，并因此影响肿瘤患者生存率和术后复发率。麻醉技术和麻醉药物在肿瘤复发中的潜在影响日渐受到人们的关注。细胞和分子层面的研究发现静脉麻醉药丙泊酚似乎比吸入麻醉药在肿瘤生长和转移方面影响更小，而以往大型回顾性研究表明：与吸入麻醉相比，全凭静脉麻醉对肿瘤患者手术预后更有优势。相对于吸入麻醉，丙泊酚全凭静脉麻醉可以减少围术期炎症因子的产生，较少影响免疫功能，降低肿瘤手术患者病死率，改善患者预后。吸入麻醉药可诱发炎症反应，抑制免疫系统从而增加肿瘤转移的风险。以上结果已经在乳腺肿瘤、非小细胞肺癌、肝脏肿瘤和结直肠肿瘤中得到支持（见“论肿道麻”第64、124、153和154篇），但也存在争议，几乎相等的文献并没有发现两者之间的差异。

一项涉及乳腺癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌或非小细胞肺癌手术患者的荟萃分析（包括9项回顾性研究和1项小型随机对照试验）显示，与吸入麻醉相比，全凭静脉麻醉与无复发生存期的改善无关，但与总生存期的改善相关。由于样本量小且存在残余混杂因素，因此包含在荟萃分析中的所有研究均存在不足。本项胃肠道肿瘤的回顾性研究发现，全凭静脉麻醉和吸入麻醉在消化道肿瘤患者中的总生存率无显著差异，且无复发生存率差异很小。然而该项研究虽然样本量很大，并且进行了倾向性匹配分析，但仍然是一项回顾性临床研究，其证据强度毕竟有限，因此同样具有一定的局限性。

因此，在我们麻醉管理策略中对麻醉维持的选择，全凭静脉麻醉和吸入麻醉到底孰优孰劣，尚未有定论，仍需要我们临床研究工作者的进一步验证。

编译：付畅，述评：孙霞

审校：张军，缪长虹

原始文献：

Volatile versus Total Intravenous Anesthesia for Cancer Prognosis in

Patients Having Digestive Cancer Surgery: A Nationwide Retrospective Cohort Study.Kanako Makito, M.D., M.P.H., Hiroki Matsui, M.P.H., Kiyohide Fushimi, M.D., Ph.D., Hideo Yasunaga, M.D., Ph.D. Anesthesiology 2020; 133:764–73.