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黄俊祺团队综述肌动蛋白机器在不同细胞程序性死亡中的机制

2021

02/19

生物世界

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根据细胞死亡命名委员会关于细胞死亡的分类，细胞死亡可以分为意外性细胞死亡 （Accidental Cell Death, ACD）与细胞程序性死亡 （Programmed Cell Death, PCD）。意外性细胞死亡由非可控的意外损伤引起，而细胞程序性死亡则定义基因精细调控的细胞死亡过程。细胞程序性死亡因其抗癌方面的潜在作用和发育过程中的生理功能而被广泛研究。目前，根据其发生发展机制的不同，研究人员定义了多种细胞程序性死亡方式。

肌动蛋白 ，作为细胞中含量丰富且高度保守的蛋白质，以球型和丝状两种形态存在于细胞质和细胞核中, 并参与细胞形态变化、细胞内基因转录及蛋白质合成等大部分的生命活动。肌动蛋白机器 （Actin machinery，含肌动蛋白、肌动蛋白结合蛋白及肌动蛋白调控相关的信号通路蛋白）在时空上的精细调控使得细胞可以迅速应对不同的生理环境或病理刺激。然而， 肌动蛋白机器如何参与不同类型的细胞程序性死亡迄今仍未被总结综述 。

2021年02月09日，暨南大学 黄俊祺 团队在 Frontiers in Cell and Developmental Biology 杂志上发表了题为： Involvement of the actin machinery in programmed cell death 的综述论文。

该论文从具体的发生与发展机制切入， 整合并总结了主要的11种细胞程序性死亡与肌动蛋白机器的联系 。文中总结的细胞程序性死亡（PCD）中，Apoptosis、Pyroptosis、NETosis、Necroptosis和Entosis等均与肌动蛋白机器密切相关。

Apoptosis （凋亡），是一种由Caspase激活所引起的，可大致分为起始期与效应期的细胞程序性死亡（图1）。肌动蛋白机器在其中发挥了巨大作用。在细胞凋亡中，肌动蛋白被Caspase切割，产生tActin和Fractin，其中tActin可以特异性地诱导类似凋亡的形态学变化。Bmf，一种Bcl-2家族蛋白，其从丝状肌动蛋白到线粒体的易位会促进细胞凋亡。肌动蛋白相关药物Cytochalasin D和Latrunculin A等可通过破坏肌动蛋白骨架网络诱导细胞凋亡。此外，肌动蛋白机器中的Cofilin、WASP family、Gelsolin、ROCK1、MLC和VDAC等均深入参与Apoptosis。

图1：Apoptosis

Lysosomal cell death （LCD），是一种由包括但不限于活性氧（ROS）等多种刺激诱导的细胞程序性死亡（图2）。LCD的主要特征之一是组织蛋白酶（Cathepsins）的释放。在其它与LCD无直接关联的研究中，肌动蛋白可被组织蛋白酶降解。溶酶体膜通透化（Lysosomal membrane permeabilization）会导致组织蛋白酶从坍塌的溶酶体区室释放到细胞质中，导致LCD。在综述中总结到一种由GA101诱导的LCD，该LCD可被丝状肌动蛋白解聚剂Cytochalasin D和Latrunculin B抑制。

图2：Lysosomal cell death

Pyroptosis （焦亡），一种以促炎性为特点的细胞程序性死亡，常伴随吞噬体形成、炎症小体组装、GSDMD孔形成、细胞肿胀和炎症细胞因子的释放（图3）。Actin machinery通过影响病原体的内化，并通过Cofilin、RhoA、NLRP3炎性小体以及ESCRT-III复合物的系列变化等参与Pyroptosis的全过程。

图3：Pyroptosis

NETosis ，发生在中性粒细胞中，是一种涉及DNA网状结构（NET, neutrophil extracellular traps）的细胞死亡过程（图4）。细胞皮层（Cortex）丝状肌动蛋白分解是早期NETosis发生的一个先决条件。在NETosis执行前，中性粒细胞弹性蛋白酶（Elastase），在其从细胞质转位到细胞核之前，结合并降解肌动蛋白网络。此外，Cytochalasin D和F-actin稳定剂Jasplakinide可以阻碍DNA网状结构的释放。

图4：NETosis

Necroptosis ，是一种形态学特征与细胞坏死相似但又受程序性调节的细胞死亡（图5）。RIPK3是其中的关键调节蛋白，可以促进末端蛋白MLKL的寡聚化及其向细胞质膜的转运，而MLKL最终导致细胞破裂。综述中总结到，在MLKL转运到细胞质膜的过程会通过高尔基体-微管-肌动蛋白依赖的机制运输。

图5：Necroptosis

Entosis ，是一种程序性的细胞间吞噬过程，脱离细胞外基质、葡萄糖饥饿和有丝分裂均可诱导Entosis （图6）。大量研究表明，肌动蛋白机器在Entosis的发生发展中具有重要作用。例如，持续的质膜膜泡（blebbing）通过MRTF-SRF-Ezrin影响Entosis。与此相一致，肌动蛋白和肌球蛋白与质膜膜泡的产生密不可分。此外，肌动蛋白机器中的RhoA、ROCKI/II、Rac1、MLC和mDia1等均深度参与了Entosis。

图6：Entosis

Parthanatos ，是一种依赖于PARP-1激活、PAR信号转导和线粒体AIF易位的细胞程序性死亡（图7）。目前学界尚未充分研究Parthanatos和肌动蛋白机器之间的联系，但在其它非直接相关的研究中，胞质PARP家族蛋白可调节肌动蛋白细胞骨架

图7：Parthanatos

Ferroptosis （铁死亡）是一种主要特征为膜系统高脂质过氧化的细胞程序性死亡（图8）。综述中总结，HSPB1可以调控TFR1介导的铁摄取。此外，丝状肌动蛋白解聚剂Cytochalasin D可增加细胞内铁水平，进而影响细胞的膜系统过氧化并使细胞破裂。此外，肌动蛋白机器中的Keap1、p53、VDAC和ESCRT-III复合物也与Ferroptosis相关。