一个药物的诞生

2021
02/20

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肾世风云
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“不正经”医学~61

一个药物的诞生


最近迷上了武侠剧

突然想到如果人体是个江山

那心脏就是朝堂

肾脏就是江湖

看起来毫无关系,平日各司其职

却唇齿相依

 


为什么讲这个呢

因为在现在这个全民亚健康的时代

吃药已经不是什么罕见事儿了

可是你有没有想过

一种药的诞生有多艰难

今天就让我们以心肾疾病为例

来看看药物的诞生

 

心肾综合征

这其实是一个非常年轻的名词

2005年时荷兰学者Bongartz发现心脏疾病及肾脏疾病共存的情况下,一个器官的损伤会加剧另一个器官的恶化,于是提出了心肾综合征。


心脏或肾脏其中一个的急性或慢性损害,累及到另外一个器官,也出现急性或慢性的损伤或功能障碍的临床综合征,心肾之间是互相加重、恶性循环的过程。

 



对于这些患者

无论是江湖(肾脏)纷争不定

还是朝堂(心脏)动荡不安

都会让机体元气大伤

这么多年来

为了两大器官的稳定

各药物都做出了各种努力

目前冲出重围的便是两大势力

① ACEI/ARB类药物

②血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)



起:ACEI/ARB的出现

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是肾脏所产生的一种升压调节体系,引起血管平滑肌收缩及水、钠潴留,在调节血压中起着非常重要的作用。

 

以往主流都认为心肾疾病是由RAAS和交感神经系统(SNS)异常激活所导致的

那么就想到用RAAS的抑制剂就可以减缓心肾疾病的进展,于是血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)就应运而生了。

 

ACEI/ARB的药物在改善心肌重构,保护肾功能等方面有益处,但是对于另一个导致心肾疾病的因素——交感神经系统的异常激活却是作用寥寥


承:NEPi 的犹豫

脑啡肽酶(NEP)是一种中性内肽酶,负责机体内源性血管活性物质的降解,包括脑钠肽、缓激肽和肾上腺髓质素、内皮素-1和Ang II

所以使用脑啡肽酶抑制剂(NEPi)就可以使循环中维持脑钠肽、缓激肽的水平,达到血管舒张,利尿和血压降低的作用

 

可是这时候,又有一个问题出现了:

NEPi还同时参与了Ang II和内皮素-1的降解,就会增加循环中有害的Ang II和内皮素-1,也就是说会引起RAAS的激活导致本来带来的降血压利尿益处被大大减低


转:ACEI/NEPI的试探

既然在使用NEPi的时候引起了RAAS的激活,那么如果两者联用呢?是不是就能在抑制脑内啡肽酶的同时抑制RAAS呢?

于是就出现了血管紧张素转化酶-脑啡肽酶抑制剂组合(VPi)类药物

动物试验中,使用糖尿病小鼠(LDL受体缺陷+载脂蛋白E基因敲除),VPi治疗可直接影响动脉壁,从而预防动脉粥样硬化

 

但是,在临床试验中,在改善心功能方面VPi并没有显示出比ACEI独立使用更好的效果

 

而且发现,使用VPi时发生血管性水肿的严重性和频率比使用ACEI明显增高

 
 


合:ARB/NEPI的崭露

VPi的强劲副作用就使得研究者们把关注点转移到了另一个RAAS的抑制剂——ARB和NEPi的结合(ARNI)

目前ARNI只有沙库巴曲缬沙坦获得了成功。

值得注意的是,沙库巴曲缬沙坦是盐复合物晶体,由沙库巴曲(在体内代谢为活性NEPI)和缬沙坦(ARB)1:1摩尔比例结合而成,盐复合物晶体的结构使沙库巴曲和缬沙坦吸收、消除速率同步,而不是由单纯将两种成分物理混合形成的复方制剂


  • 与奥美沙坦(ARB)单独使用相比,沙库巴曲缬沙坦有更好的降压效果

 


  • 在CKD患者中,沙库巴曲缬沙坦降低uACR达52%,较单纯ARB效果更好

 


  • 2020年对于4822名心衰患者持续192周的研究表明,沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦(ARB)相比,使用沙库巴曲缬沙坦患者eGFR下降速度更慢,同时还能降低肾脏相关事件(eGFR降低≥50%,ESRD或因肾脏原因死亡)

 


 


如果说ACEI/ARB在心肾疾病患者体内的江山中

是那三分天下的诸葛亮

那ARNI的作用

大概就堪比一统江山的刘伯温了~


写到这里

就觉得很感慨

你以为你看到的只是一盒药

却全然不知它迈过了千山万水

多少次脱胎换骨

才能走到你面前

 



End

参考: 

Int J Exp Diabesity Res. 2003 Jan-Mar;4(1):59-64.

American heart journal 150.2 (2005): 257-262

Circulation. 2020 Sep 29;142(13):1236-1245.

Circulation. 2018 Oct 9;138(15):1505-1514.

Rev Cardiovasc Med. 2020 Mar 30;21(1):113-118.

JACC Heart Fail. 2018 Jun;6(6):489-498.

Hypertens Res. 2015 Apr;38(4):269-75.

J Clin Hypertens (Greenwich). 2019 Jan;21(1):67-76.


肾世风云·云间三十六时辰 

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
内皮素,抑制剂,药物,诞生,肾脏,疾病

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