Sigma‑1受体在疼痛中的作用机制研究进展

遵义医科大学附属医院疼痛科 563000

遵义市科学技术局基金引导项目［遵市科合HZ（2019）74号］

【综述】

疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪体验，或与之相似的经历 。疼痛作为第五大生命体征，影响着全球30%~50%的人口 。根据疼痛的病理生理可将其分为炎性疼痛、神经病理性疼痛、癌性疼痛、痉挛性疼痛、精神（心理）性疼痛及其他疼痛 。而解决疼痛的基础是阐明疼痛的发病机制，但其机制的研究仍然是一项挑战，故需要研发具有高特异性的药物，提高对现有疗法的疗效和/或减少其不良反应。研究发现，Sigma‑1受体在神经（痛觉）信号转导过程的多个环节中起着关键作用 ，参与调节了炎性疼痛、癌性疼痛及神经病理性疼痛等临床上较为常见的疼痛。Sigma‑1受体作为伴侣蛋白发挥作用，参与许多其他分子靶标的调节，包括参与疼痛感觉和传递有关的受体、酶和离子通道 。但其在疼痛中的具体作用尚未完全阐明。本文对Sigma‑1受体生理特性、在不同类型疼痛中的作用及其与离子通道（如钙、钠、钾通道和NMDA受体等电压依赖性离子通道）的关系进行综述。

从功能的角度看，Sigma‑1受体可作为调节因子，以变构方式调节其相关蛋白的细胞内信号转导和活性，因此通常被认为是其他信号通路的调节器 。在内质网，Sigma‑1受体作为配体操作的分子伴侣，通过肌醇1，4，5‑三磷酸（inositol 1, 4, 5‑triphosphate, IP3）受体调节Ca2+流动 。在质膜上，Sigma‑1受体与质膜结合的信号转导组件相互作用，调节离子通道和神经递质受体的活性，包括K+通道、Ca2+通道、NMDA受体和阿片受体。在MAM，Sigma‑1受体与称为结合免疫球蛋白重链结合蛋白（immunoglobulin heavy chain binding protein, BIP）的伴侣形成复合物，控制特定信号分子在内质网的稳定性和功能。其复合物在正常生理状态下呈静息状态。当内质网膜中Ca2+浓度降低或特异性激动剂作用于Sigma‑1受体时，Sigma‑1受体与BIP分离并激活，并作为细胞器间信号调节器发挥作用，结合构象不稳定的蛋白，以增强细胞内钙信号和增加细胞内ATP的产生。如果受到高浓度激动剂的刺激或内质网受到应激的影响，Sigma‑1受体能够从膜上移位到质膜上，直接或间接调节各种离子通道、蛋白激酶以及G蛋白耦联受体（G protein‑coupled receptor, GPCR）等 。

Sigma‑1受体广泛表达于中枢和外周神经系统的神经元和胶质细胞中，调节多种细胞功能，包括调节各种受体和离子通道的表达和活性，这些受体和离子通道对神经元稳态、突触发生、神经元可塑性和伤害性有重要意义。且在外周神经系统和中枢神经系统中的几个关键疼痛控制区域中有着高表达，高表达于初级感觉神经元，而初级感觉神经元是周围神经损伤后疼痛起始和维持的关键部位 。研究表明，Sigma‑1受体在调节伤害感受中起着重要作用，但若无疼痛刺激，正常的感觉阈值不会受到Sigma‑1受体拮抗剂的影响 。故Sigma‑1受体可作为治疗疼痛中最新且具有前途的药理靶点之一。

2.1　Sigma‑1受体在炎性疼痛中的作用

炎性疼痛是指由于创伤、细菌或病毒感染以及外科手术引起的外周组织损伤导致炎症时所发生的疼痛 。

研究表明，Sigma‑1受体拮抗剂可通过调节内源性阿片系统来减轻炎性疼痛 。Castany等 观察到在大鼠胸部挫伤模型中，反复应用MR309可通过减少损伤部位细胞外信号调节激酶1/2的磷酸化而减少炎性细胞因子（如TNF‑α、IL‑1β和IL‑6）的表达，但不能排除这种治疗也会降低腰部远端小胶质细胞的反应性和随后炎性细胞因子的释放。角叉菜胶所致的炎症模型中，背根神经节神经元中Sigma‑1受体表达增加 ，这有可能是外周敏化发生的机制之一。且给予选择性Sigma‑1受体拮抗剂BD‑1063后可逆转角叉菜胶致急性炎症（3 h）小鼠的机械性和热敏性痛觉过敏 。说明炎性痛的逆转依赖于炎症部位Sigma‑1受体的阻断，而Sigma‑1受体激动剂Pre‑084阻断了选择性Sigma‑1受体拮抗剂诱导的抗伤害效应 。Carcolé等 报道了阻断Sigma‑1受体可缓解与慢性骨关节炎疼痛相关的认知和情感的改变。故早期阻断Sigma‑1受体可能有效防止神经病理性疼痛的发生、发展，但具体调节机制仍需进一步研究。同时，Sigma‑1受体具有多效性，当其激活后可作用于不同受体和通道的下游，调节炎症部位释放的多种致痛介质的细胞内信号 。因此，这些研究有待于我们进一步探讨Sigma‑1受体在炎性疼痛中所发挥的作用。

2.2　Sigma‑1受体在神经病理性疼痛中的作用

国际疼痛研究学会重新定义神经病理性疼痛为躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛 。全世界约有7%~10%的人口患有神经病理性疼痛 ，对患者的身心健康及生活质量产生负面影响，如情绪、睡眠和认知方面等。

已有研究证实，Sigma‑1受体在神经病理性疼痛中具有调节作用。Son和Kwon 在大鼠慢性缩窄性损伤模型中发现，Sigma‑1受体在脊髓中表达上调。研究表明，在足底注射辣椒素引发伤害性感觉后，给予Sigma‑1受体激动剂（Pre‑084）可以促进机械性超敏反应，但仅在伤害性感受系统启动后才会出现超敏反应 。相反，使用Sigma‑1受体拮抗剂MR309（也被报道为E‑52862）后能有效降低大鼠术后机械性异常性疼痛和热痛觉过敏 。最近有报道称，奥沙利铂化疗所致周围神经病变的患者接受重复MR309治疗后，冷痛阈温度和阈上冷刺激诱发疼痛强度明显降低 。因此，Sigma‑1受体可成为治疗神经病理性疼痛的有效靶点，而其拮抗剂MR309有望作为治疗和预防外周与中枢性神经病理性疼痛的合适治疗方案。糖尿病神经病变是糖尿病最常见的并发症之一，也是周围神经病变的常见原因，对糖尿病患者的生活质量造成了一定的影响。Wang等 认为Sigma‑1受体可能通过调节脊髓高迁移率族蛋白B1参与链脲佐菌素诱导的糖尿病神经痛，且重复给药E‑52862可明显降低糖尿病大鼠热痛觉过敏和机械性痛觉过敏，恢复初始阈值。以上研究均表明，Sigma‑1受体的激活可能是神经病理性疼痛的重要驱动因素。

2.3　Sigma‑1受体在癌性疼痛中的作用

癌性疼痛一般是指由肿瘤直接引起的疼痛，肿瘤压迫器官和神经所致。导致癌性疼痛的成因主要有三种，首先是肿瘤直接引起的疼痛，约占88%；其次是癌症治疗引起的疼痛，占11%；剩余1%的疼痛是与癌症没有关系的疼痛。

Sigma‑1受体在肺癌、乳腺癌、前列腺癌和胶质瘤癌细胞系中的表达水平明显高于正常对照组细胞。基于不同肿瘤细胞系的研究表明，Sigma‑1受体拮抗剂减少细胞蛋白质合成的作用呈剂量和时间依赖性，诱导内质网应激，并激活未折叠的蛋白质反应 。研究表明，与Sigma‑1受体有亲和力的化合物可以抑制癌细胞的增殖和存活、肿瘤的生长、细胞的黏附和迁移，减轻癌症相关疼痛，并具有免疫调节特性 。而骨癌痛大鼠模型中，脊髓中Sigma‑1受体及磷酸化细胞外信号调节激酶的蛋白表达明显上调，鞘内注射Sigma‑1受体拮抗剂BD‑1047后大鼠骨癌痛症状减轻，同时还抑制脊髓细胞外信号调节激酶的磷酸化，提示脊髓Sigma‑1受体可能是通过促进细胞外信号调节激酶的磷酸化参与大鼠骨癌痛的维持 ，表明Sigma‑1受体参与了癌痛的发生。

3.1　Sigma‑1受体与电压门控钙通道（voltage‑gated calcium channel, VGCC）

VGCC Cav3.1~3.3构成T型亚家族，其功能障碍与癫痫、精神障碍和慢性疼痛相关 。VGCC控制着神经元功能，包括发育、兴奋性和突触传递。当其激活后Ca2+流入细胞，作为第二信使激活不同的细胞信号通路，导致不同的生理反应。在脊髓背角中，钙通道活动控制神经递质的释放，阻断钙通道可使神经传递减少，从而缓解疼痛 。周围神经痛可通过感觉神经元中VGCC降低Ca2 +电流（ICa），并增加神经元兴奋性 。已有研究表明，Sigma‑1受体可直接与L型VGCC相互作用抑制ICa 。Pan等 发现，在脊神经结扎损伤大鼠模型中，Sigma‑1受体拮抗剂BD1047可阻止大鼠背根神经节神经元电压门控钙电流的下降，但对照组中背根神经节未损伤，故ICa没有变化，这被认为是一种抗伤害机制，表明Sigma‑1受体在感觉神经元活动期间调节Ca2+内流并参与产生神经性疼痛。相反，孕烯醇酮硫酸盐激活Sigma‑1受体后增加了海马CA1区的L型钙电流 。这些发现表明，Sigma‑1受体配体的作用因神经系统区域的不同而不同。

除VGCC外，Sigma‑1受体还通过蛋白质‑蛋白质相互作用调节非VGCC，如内质网水平的IP3受体调节钙信号。Sigma‑1在MAM中聚集，内质网与线粒体之间的物理膜接触使内质网可以通过MAM处的IP3受体直接向线粒体提供Ca2+，从而调节生物能量学和线粒体内自由基的形成。这种通过MAM提供的Ca2+可以激活三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle, TCA）中涉及的酶，从而增强ATP的产生。Sigma‑1受体所在的MAM可以通过 IP3 受体或转运磷脂来确保Ca2+从内质网适当地流入线粒体 。另有研究表明，Sigma‑1受体间接地与磷脂酶C（phospholipase C, PLC）‑三磷酸肌醇‑钙信号级联的GPCR耦联，Sigma‑1受体的激活可以刺激PLC产生二酰甘油与IP3 。其下游通道代表了痛觉调制的另一个环节——蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）。PKC及其磷酸化形式已被证明参与了神经病理性疼痛的调节 。而二酰甘油和IP3是刺激PKC所需的两个主要二级信使 。最新研究表明，给予Sigma‑1受体激动剂（PRE084）可介导感受性感受，而PRE084介导的作用与通过PLC‑IP3‑PKC信号通路增加细胞内Ca2+浓度有关 。以上发现表明，Sigma‑1受体可直接或间接与钙通道结合介导疼痛，但其机制复杂多样，为探讨其与钙通道介导疼痛的机制提供了更多的思路。

3.2　Sigma‑1受体与电压门控钠通道

电压门控钠通道在可兴奋细胞中启动和传播动作电位。伤害性感受器检测伤害性刺激，并通过动作电位将这种感觉传递给中枢神经系统，动作电位的产生涉及快速内向钠电流。电压门控钠通道由α亚单位和β亚单位组成，并分为9个不同的通道（Nav1.1~1.9）。Nav1.8是耐河豚毒素的电压门控钠通道，特异性表达于小直径无髓感觉神经元的背根神经节，参与伤害性感受。据报道，Sigma‑1受体与Nav1.8相互作用可调节神经元区域持续钠电流，在伤害性感受中起部分作用。Sigma‑1受体与Nav1.5通道也可相互作用 。Aydar等 发现，在一些乳腺癌细胞系（如MDA‑MB‑231）结构性地表达Sigma‑1受体和Nav1.5，并形成了蛋白质复合物。Sigma‑1受体表达下调降低了这种癌症乳腺细胞系中Nav1.5通道的表面水平，其生理结果是细胞黏附减少，这表明Sigma‑1受体/Nav1.5蛋白复合物在调控这些癌细胞转移行为中有着重要作用。

3.3　Sigma‑1受体与电压门控钾通道

钾通道在伤害性疼痛中起着一定的作用。在中枢神经系统神经元中，Kv1.2通道主要分布在轴突起始段，动作电位阈值、放电频率以及控制神经递质释放的神经末梢在疼痛中发挥着重要的作用。在周围神经系统中，Kv1.2存在于中大型背根神经节。Kv1.2活性降低通过除极静息膜电位、降低阈值电流和增加有髓神经元的放电率而导致机械性和冷神经性疼痛 。免疫沉淀的伏隔内侧核组织的细胞裂解物显示，Kv1.2与Sigma‑1受体共沉淀 。这种相互作用在双转染NG108‑15细胞中得到进一步证实。研究发现，Kv1.4通道是小直径背根节神经中唯一表达的Kv1α亚型，这意味着该通道亚型负责Aδ和C伤害性感受器纤维的钾电导，在这种特殊类型的伤害性感受器中，Sigma‑1受体对这一亚型钾通道的调节与其在痛觉调节中的作用是一致的 。

3.4　Sigma‑1受体与其他离子通道

瞬时受体电位香草酸1（transient receptor potential vanilloid type‑1, TRPV1）离子通道是一种非选择性的阳离子通道，表达在伤害性感受器（Aδ和C纤维）中，当化学或热刺激激活时，在伤害性信号转导中起重要作用。已有研究表明，TRPV1和Sigma‑1受体在疼痛中有着直接的相互作用，通过注射Sigma‑1受体拮抗剂BD‑1063或P4使感觉神经元质膜中TRPV1蛋白水平下调，从而降低辣椒素诱导的伤害性反应 。

酸敏离子通道（acid‑sensing ion channels, ASICs）是由细胞外质子激活的阳离子通道。它们不仅参与伤害性感受，还参与学习、记忆和缺血性卒中等病理情况 。Kwon等 等报道，外周Sigma‑1受体对ASICs和嘌呤能P2X受体有促进作用。在血栓诱导的缺血性疼痛模型中，Sigma‑1受体在皮肤、坐骨神经和背根节中的表达显著增加，足底注射Sigma‑1受体拮抗剂BD‑1047可显著增强ASICs阻滞剂阿米洛利或P2X受体拮抗剂TNP‑ATP的镇痛效应，减少机械性超敏反应。

NMDA受体是离子型谷氨酸受体的一个亚型，可分为NR1、NR2和NR3。其中NR1亚单位定位于脊髓后角，在疼痛传递中起重要作用。研究表明，Sigma‑1受体可通过激活NMDA受体在中枢敏化中发挥作用 。且鞘内注射Sigma‑1受体激动剂显著增加NMDA受体诱导的脊髓磷酸化的NR1表达和NMDA受体诱导的伤害性行为 。这表明脊髓Sigma‑1受体在调节NMDA诱导的疼痛中起着至关重要的作用。

综上所述，Sigma‑1受体通过与不同分子靶点（如对多种痛觉相关离子通道、受体等）相互作用来调节外周和中枢敏化。

疼痛是一个无处不在的问题，对身体机能、社会功能和心理健康都产生不利影响，因此迫切需要新的药物来改善疼痛。Sigma‑1受体作为一种伴侣蛋白，调节多种与伤害性有关的离子通道，参与疼痛的发生、发展，但具体调节机制尚未阐明，需要我们进一步深入研究。目前西班牙Esteve公司开发的Sigma‑1受体拮抗剂E‑52862已经在临床前期和临床试验第二阶段中被证明对不同类型的疼痛有效 。显然，这些临床试验的结果在疼痛领域中有着重大的意义。Sigma‑1受体有望成为疼痛治疗新靶点，改善现有治疗疼痛的不足及降低药物相关副作用，为患者带来新的希望。