赛诺菲venglustat帕金森病失利，还有哪些挫折？

2021年2月5日，赛诺菲表示，venglustat用于治疗帕金森病的2期临床试验MOVES-PD错过主要终点，已终止该适应症的开发。这项纳入270名受试者的研究旨在评估每日服用venglustat能否改善统一帕金森病评定量表（Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale Part II and III）。

venglustat是一款口服葡糖神经酰胺合成酶（GCS）抑制剂，能够穿越血脑屏障，是治疗帕金森病的一种创新疗法。有证据表明Venglustat可以帮助携带GBA基因突变的患者亚群，这种突变存在于10％的患者中，与疾病的早期发作和较差的预后（例如认知障碍和疾病快速发展）有关。

通过抑制GCS活性，venglustat可抑制在糖鞘脂生成中发挥作用的糖基神经酰胺（GL-1）的积累，有潜力治疗糖鞘脂代谢途径中基因突变导致的多种疾病，包括法布里病、3型戈谢病、GM1神经节苷脂贮积症、GM2神经节苷脂贮积症、黏脂质贮积病和常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD）等。目前已经在3型戈谢病和ADPKD等临床试验中显示出一定疗效。

葡糖神经酰胺合成酶（GCS）抑制作为糖鞘脂（GSL）代谢的核心调节剂

有研究表明鞘糖脂类代谢异常可能与囊肿的产生有密切关系。细胞内鞘脂类和鞘糖脂物质参与许多细胞内信号通路调节，包括细胞增殖、凋亡等。鞘糖脂类是膜筏的重要组成部分，参与细胞表面受体的调控，如EGFR、IGF1R。在cpk小鼠模型以及ADPKD患者中，都出现了GlcCer和LacCer升高的鞘糖脂类代谢异常。LacCer在肾上皮细胞中有生长因子的作用，直接促进囊肿生成。另外，在上皮细胞纤毛中也观察到了GM3和GM1的累积。venglustat正是针对鞘糖脂类代谢异常而开发。

因此，虽然帕金森病开发失败，赛诺菲仍有机会将venglustat推向市场，其正准备为多项2/3期临床试验招募患者。

针对ADPKD，2018年7月开展了II/III期临床试验STAGED-PKD，预计上市申请将于2022年初提交。2014年9月，赛诺菲启动了用于法布里病的II期研究，顺利的话III期临床将在今年开展。2020年4月，治疗晚发性GM2神经节苷脂贮积症（包括Tay-Sachs病、Sandhoff病）的III期试验开始。

但是，这些罕见病适应症的市场规模都相对较小，3型戈谢病只占所有戈谢病患者的5％，法布里病在全球只有约5000至10000名患者。

Venglustat还不是唯一的坏消息，赛诺菲在第四季度业绩报告中除披露了venglustat治疗帕金森病的失败外，还介绍了对中期研发管线的其他一些更新。例如，赛诺菲决定不再推进IL4/IL13双特异性抗体romilkimab用于系统性硬化症的治疗。赛诺菲最初将单克隆抗体用于特发性肺纤维化的临床研究，但2期临床发现其对肺功能无影响后已停止该适应症的开发。

与再生元合作开发的抗IL-33抗体Itepekimab也遭遇挫折，其在2期临床中与Dupixent联用表现不佳，赛诺菲已决定放弃将该药用于哮喘，但去年下半年开始为慢性阻塞性肺病的3期临床招募患者。

另外，抗CD38抗体Sarclisa与PD-1药物Libtayo联用治疗淋巴瘤的尝试也被叫停，赛诺菲从2018年开始评估这一组合疗法用于该适应症，此前已针对包括多发性骨髓瘤、前列腺癌和非小细胞肺癌在内的疾病开展了研究。

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