第81期：AMJ重磅：我们以往对精神分裂症的研究弄错了方向？

本篇文章开始，作者先抛出了关于精神分裂症研究的灵魂一问：

·自1952年氯丙嗪用于治疗精神分裂症以来，我们的一系列治疗方法真的改变了精神分裂症患者的临床结局吗？

紧接着作者自问自答，给出了他心中的标准答案：

并没有——当我们去审视那些客观的、有临床意义的 “硬性”指标时，答案似乎是否定的，比如下列可怕的事实：

①  只有约10%的精神分裂症患者能找到(或维持)有报酬的工作。

②  精神分裂症患者的预期寿命比正常人少近15年，且近几十年未得到改善。

③  精神分裂症患者很少能够组建家庭，至少在生殖健康或繁殖力方面是这样。

作者紧接着剖析了临床结局没有改善的原因：

既然如此，为什么药物不能显著改善精神分裂症患者的长期预后呢？

原因之一是患者未能坚持治疗。事实上，当不间断地使用抗精神病药物时，死亡率会降低，结局(以再次住院率表示)也会改善。

作者认为主要原因是我们一直找错了方向！我们错误地将重点放在了精神病症状上。

精神分裂症的两位先驱Kraepelin和Bleuler都不认为精神病症状是我们现在所说的精神分裂症的核心症状，也没有在此基础上定义精神分裂症。

Kraepelin将精神分裂症描述为精神病症状发作前的认知衰退——因此他将其命名为早发性痴呆。事实上，Kraepelin在他的第四版教科书(未被翻译成英语)中第一次描述这种障碍时，以青春期缓慢但稳定的认知衰退开始。他对认知(和社交)衰退的描述比第一次提到精神病症状早了6页，表明了他所认为认知而不是精神病症状的相对优先顺序——无论是在时间顺序上还是在相关性上。

Bleuler认为妄想和幻觉也是不是最主要症状；他认为，疾病的基础是由情感、认知(联想思维)、社交(自闭症)和意志(矛盾心理)方面的障碍决定的。

那么，为什么研究和药物开发如此专注于精神分裂症的一种症状或综合征，甚至认为精神分裂症和精神病症状是一回事的呢？原因仅仅是药物治疗精神病症状有效吗？

事实上，精神病症状的确可以治疗。对比鲜明的是，与精神分裂症不良结局相关的病耻感被错误地用作质疑精神分裂症的定义。过分关注精神病症状，而不是精神分裂症的定义、表型，很可能是我们该领域在改善结局方面改善甚微的原因。

接着作者从几个方面分析了我们为什么不应该过分关注精神分裂症症状本身无关。

二、认知功能减退先于精神病症状发作
        许多人意识到精神分裂症早在精神病症状发生之前就出现了。这导致了有大量概念描述有精神病症状但(还)不符合精神病的全部标准的个体，更不用说精神分裂症了。这种概念有不同的名称和缩写，如高危精神状态(ARMS)、超高风险(UHR)，以及在门诊临床高危(CHR)。这些概念都有一个共同点就是所谓的较轻的精神病症状，其结局被定义为“转化”或“过渡”到完全精神病症状——最终诊断不一定是精神分裂症。虽然这很有趣，但有一个问题是，即使在这种亚综合征人群中，只有约15%的人过渡到完全精神病症状阶段。此外，过渡的概念本身饱受批评。这些队列抽样时有选择性且“过渡”是一个二元结果，即在最初选择总体的长期范围内得分较高——尽管最近有人提出了改进抽样策略的建议。

 然而，CHR概念中对精神病症状尤其关注(无论是基线还是结果)可能存在固有的缺陷。此外，这些研究中纳入受试者的年龄范围通常非常广(从12岁到35岁)，年龄上限太大，因此不能确定与精神分裂症的发展相关。

尽管如此，CHR的研究有可能间接提供有关精神分裂症风险因素的有趣线索：在迄今规模最大的一项研究中，包括近700名CHR患者，整个样本中都存在认知障碍，但在完全精神病症状患者中表现最为明显——尽管就像在大多数CHR研究中一样，在这里没有将精神分裂症作为结局。研究CHR认知发展的纵向过程对于得出关于这些队列中认知发展的可靠结论至关重要，遗憾的是目前为止还没有相关文献发表过。

三、精神病症状发作前的大脑发育异常
       精神分裂症认知能力下降从青春期开始(如果不是在青春期之前)的发现与对精神分裂症脑结构的研究是一致的。四十多年前，Johnstone等人发表了他们的开创性论文，首次报道了精神分裂症患者在CT扫描上大脑体积减少(更准确地说是侧脑室体积增加)。由于这涉及到一项针对慢性病患者的横断面研究，关键问题仍然是这些变化何时显现。从那时起，对未用药的首发精神分裂症患者的多项研究表明，首次出现精神病症状时的脑体积比相应的对照组小。一直以来，CHR受试者在接受抗精神病症状药物治疗之前表现出较小的脑体积，这些受试者继续发展为完整的精神病症状发作。精神分裂症在第一次精神病症状出现前大脑体积较小，这个事实与一些研究相反，大脑体积减小不能归因于抗精神病症状药物。尽管对首发精神分裂症和CHR受试者的核磁共振研究结果表明，在第一次精神病症状发作时或之前就出现了脑损失，但他们并没有阐明大脑体积的减少是在什么时候开始变得明显的。

然而，有令人信服的证据表明，导致大脑体积减少的过程早在精神病症状发作之前就开始了。这一结论基于一个简单但经常被忽视的变量：颅内体积(ICV)，更简单地说，颅骨大小。ICV是一种高度可靠的测量方法，在精神分裂症的神经成像研究中经常没有得到评估或者没有报道。然而，这是相关的，因为ICV直接反映了大脑的生长，因为颅骨的生长是由大脑的扩张驱动的。虽然大脑达到最大尺寸的确切年龄在某种程度上是可变的，但通常被认为是青春期开始。因此，精神分裂症患者的ICV比匹配的健康对照组的ICV要小，这一定是由于在该年龄之前(任何时候)大脑发育迟缓所致。

由于这种效应很小，因此，如果报道的话，通常在单个研究中并不显著，我们在18000多名受试者中进行的荟萃分析结果显示，ICV有很小的降低(d＝0.2)，但结果非常显著。这些结果表明，精神分裂症的一些大脑体积减小本质上是发育性的，一定发生在十几岁之前——也就是说，在没有任何精神病症状迹象之前很久，更不用说精神分裂症了。

研究大脑发育的一种相对新颖的方法是所谓的脑龄差距——大脑的“年龄”与一个人的实际年龄之间的差异。例如，一个20岁的人的大脑可能与25岁的人的大脑相似，在这种情况下，大脑年龄的差距是5岁。我们报告说，在一项跨越50年(16-67岁)的纵向研究中，精神分裂症患者的脑龄明显高于实际年龄(3.6岁)。同样，当在CHR人群中研究大脑-年龄差距时，即使是在横断面研究中，那些转变为精神病症状的人大脑年龄差距也明显偏离正常。因此，从现有的证据来看，似乎在十几岁之前就开始异常的大脑成熟与精神分裂症的发展有关，这些证据非常稀缺。然而，以青少年为研究对象，以精神分裂症(与精神病症状形成对比)为结果的大型纵向研究是迫切需要的。

四、认知和脑异常与精神分裂症的遗传风险
       在健康人群中，认知功能与大脑结构有关：智力与整体脑体积呈正相关，解释的方差略高于6%。然而，大脑容量不是一成不变的，智商也不是一成不变的。事实上，在一项对504名健康受试者的纵向研究中，我们报告了智力与大脑结构变化的幅度和时间的关系，而不是与大脑结构本身的关系，特别是在青春期早期。在未用药的首发精神分裂症患者中，智商较低与脑体积较小有关，随着时间的推移，大部分脑体积的损失仅限于在疾病的第一年表现出认知能力下降的患者。因此，越来越多的证据表明，无论是健康受试者还是精神分裂症患者，智商的变化都与大脑皮层的(成熟)变化有关。有趣的是，这种关系本身似乎与年龄有关，而且主要表现在青春期开始时。

更重要的是，似乎增加患精神分裂症风险的基因可能会驱动大脑和认知的变化。从精神分裂症被定义的第一天起，人们就怀疑精神分裂症是可遗传的。最近估计，基因变异导致了高达85%的患病风险。大脑体积和智力也是高度可遗传的，据估计，遗传因素影响着大脑总体积高达90%，智商(IQ)高达80%。

因此，人们可能会假设，如果精神分裂症的风险与认知之间存在遗传关系，那么这种风险也可能表现为脑体积的减小。基于1243对双胞胎的，使用数学模型，我们得出结论，患精神分裂症总风险差异的25%是由较低的智商解释的，而4%的差异是由较小的脑体积解释的。精神分裂症患者早期出现认知变化，颅内体积较小，这些结果表明，患这种疾病的部分遗传风险可能与大脑早期发育异常导致认知缺陷有关。大脑的变化似乎主要表现在皮层厚度和白质完整性。更有可能的是，精神分裂症发展过程中认知变化背后的大脑底物与异常连接有关，而不是总体积减少。

五、脑网络与认知改变在精神分裂症中的应用。
       自从精神分裂症第一次被定义以来，它就被定义为一种脑连接障碍，一个世纪后，这个想法通过更现代的技术得到了印证。与这些假设一致，我们已经表明精神分裂症患者的白质连接中断，特别是在那些形成大脑主要的节点区域。鉴于它们之间的紧密联系，这些中心有时被统称为“Rich club”。这些网络也被称为大脑的“连接组”，他们受基因控制，在怀孕的第2、3个月就已经形成。这个网络的效率—（定义为功能连接和脑区之间距离之间的最佳关系）与智力高度相关，正如在青春期观察到的这个网络效率的变化一样。

脑网络不仅很大幅度上受基因控制，而且与导致精神分裂症风险增加的某些基因异常相关，而且这些网络中的重要变化发生在青春期早期。一般来说，青春期大脑皮质变薄，其连接的白质纤维体积增大。大脑皮层的变化是由基因控制的，并且与青春期的认知发展有关。最重要的是，在此期间，大脑网络的组织效率越来越高，在10岁到13岁的青春期，它们的效率增加，在13岁到18岁之间，效果趋于平稳。连接组的效率本身以及智力和网络效率之间的关系受到基因的控制(分别为47%和87%)。因此，大脑网络的异常发育似乎是精神分裂症发病前认知变化的神经解剖学和功能基础的另一合理原因。

此外，鉴于遗传率很高，网络效率的异常可能与精神分裂症的遗传风险有关。事实上，Rich club的网络效率在兄弟姐妹和精神分裂症患者的后代中被发现异常。有趣的是，这种Rich club影响似乎只发生在精神分裂症，在双相情感障碍患者或他们的后代中没有发现。由于这些异常也可以在未用药的精神分裂症患者中观察到，它们不能归因于药物的使用，很可能在发病之前就出现了。

研究还发现，精神分裂症患者的结缔组织与功能结果有关，而且随着时间的推移，智商也会下降。重要的是，MRI确定的大脑宏观中枢区域也可以在细胞和微观水平上确定，它们与更高级别的认知功能高度相关，如智商(IQ)。

此外，当将精神分裂症危险基因的转录谱与中枢连接性降低的数据相结合时，我们发现跨皮质区域的危险基因的表达谱与区域连接性障碍显著相关。一些研究认为这种影响可能是精神分裂症特有的，其转录特征与双相情感障碍患者的皮层连接障碍无关。
        尤其令人着迷的是，研究发现，在人类中存在的脑连接(主要参与语义理解和语言处理的黑猩猩)在精神分裂症中受到影响，而在其他精神疾病中没有受到影响，如自闭症、强迫症和严重抑郁症，这表明人类进化出的获得高阶认知能力(如语言)的相同区域，也特别容易在精神分裂症的发展中受到影响。另一条证据表明，青春期的大脑发育是导致精神分裂症的关键因素，这一证据来自基因研究。六、脑网络与精神分裂症的遗传学
       目前，在高加索人群中，已有200多个全基因组的显着位点与精神分裂症的风险相关。最强的遗传关系是跨越6号染色体上的主要组织相容性复合体(MHC)基因座，该基因座以其在免疫中的作用而闻名。

Sekar等人确定了MHC区域补体成分4的等位基因(C4基因)是MHC信号的基础。此外，C4的等位基因变异与精神分裂症的风险增加有关，与其促进C4amRNA的表达成比例。

Sekar等人还发现精神分裂症患者死后大脑中C4mRNA的表达水平高于匹配的对照组受试者。这一发现最近在一项由Mental Encode联盟进行的转录研究中得到了重复，该研究包括559名精神分裂症病例受试者和936名健康对照受试者。

与青春期精神分裂症的发展有关，Stevens等人的研究表明，补体系统的蛋白质参与了依赖活性的突触修剪：弱突触被这些补体蛋白标记，并被小胶质细胞消除。最近在C4中也发现了类似的现象。

Sellgren等人在一个人类体外模型中诱导了神经元和小胶质细胞。这表明精神分裂症患者干细胞产生的小胶质细胞消除了更多的突触结构，神经元和小胶质细胞因素都起到了作用。

这些研究重申了精神分裂症可能源于大脑成熟异常的假设，特别是前额叶和颞叶大脑皮层突触修剪的异常，这通常是青少年大脑成熟的特征。事实上，灰质的过度丢失和这些脑区皮质神经元上的突触数量异常少(即过度的突触修剪)都是精神分裂症的病理发现。关于补体活性增加作为精神分裂症致病机制作用的假说很好地将遗传学、神经解剖学和表型研究结果联系在一起。虽然仍然需要一定的检验，但它提供了一个鼓舞人心的例子，说明来自各种来源的数据如何有助于阐明精神分裂症的原因。

七、脑网络与精神分裂症的遗传学
       目前，在高加索人群中，已有200多个全基因组的显着位点与精神分裂症的风险相关。最强的遗传关系是跨越6号染色体上的主要组织相容性复合体(MHC)基因座，该基因座以其在免疫中的作用而闻名。

Sekar等人确定了MHC区域补体成分4的等位基因(C4基因)是MHC信号的基础。此外，C4的等位基因变异与精神分裂症的风险增加有关，与其促进C4amRNA的表达成比例。

Sekar等人还发现精神分裂症患者死后大脑中C4mRNA的表达水平高于匹配的对照组受试者。这一发现最近在一项由Mental Encode联盟进行的转录研究中得到了重复，该研究包括559名精神分裂症病例受试者和936名健康对照受试者。

与青春期精神分裂症的发展有关，Stevens等人的研究表明，补体系统的蛋白质参与了依赖活性的突触修剪：弱突触被这些补体蛋白标记，并被小胶质细胞消除。最近在C4中也发现了类似的现象。

Sellgren等人在一个人类体外模型中诱导了神经元和小胶质细胞。这表明精神分裂症患者干细胞产生的小胶质细胞消除了更多的突触结构，神经元和小胶质细胞因素都起到了作用。

这些研究重申了精神分裂症可能源于大脑成熟异常的假设，特别是前额叶和颞叶大脑皮层突触修剪的异常，这通常是青少年大脑成熟的特征。事实上，灰质的过度丢失和这些脑区皮质神经元上的突触数量异常少(即过度的突触修剪)都是精神分裂症的病理发现。关于补体活性增加作为精神分裂症致病机制作用的假说很好地将遗传学、神经解剖学和表型研究结果联系在一起。虽然仍然需要一定的检验，但它提供了一个鼓舞人心的例子，说明来自各种来源的数据如何有助于阐明精神分裂症的原因。

八、将旧的发现转化为新的倡议
       为了了解精神分裂症的病因、发展和结果，为了定义可能对治疗或希望是预防干预有不同反应的新的患者亚群，我们需要将我们的重点从精神病症状转移到认知和儿童和青春期早期的相关大脑发育。很明显，精神病症状发作前的认知衰退即使不是即将到来的精神分裂症的先兆，也是一个重要的标志，如果及早发现，就有可能开发干预措施来阻止这种衰退并预防精神病症状。
        因此，如果我们要找到干预和治疗的机制，针对生命第二个十年的研究努力是必不可少的。这些研究既昂贵又耗时，但有一个例子正在迅速提供其中的一些信息：英国生物库(UK Biobank)有一个独特的倡议，它是一个开放的数据来源，正在产生有助于解决上述问题的信息。例如，在一项使用英国生物库从普通人群中2800多名参与者那里获得的数据的研究中，发现精神分裂症的多基因风险得分与MRI上的皮质变薄之间存在关系。这些发现证实了在普通人群中报道的精神分裂症遗传风险增加者对这种疾病的遗传易感性与大脑病理之间的联系。

同样重要的是，在英国生物库(UK Biobank)对40多万名受试者进行的一项研究中，发现了罕见拷贝数变异(CNV)的个体，这表明了对大样本的需求。该研究报告称，CNV与精神分裂症风险增加和神经心理测试中认知能力下降之间存在关系。

最后，使用英国生物库数据的研究人员能够在普通人群中识别出与认知功能和教育程度相关的新基因位点——由于上述的原因，这些信息可能与精神分裂症的研究相关。

美国的一个类似计划是百万退伍军人计划(MVP)，预计它将像英国生物库一样内容丰富和成功；事实上，最近Harvey等人利用MVP的数据，报告了精神分裂症风险的更大多基因负荷与较差的认知表现之间的强烈关联。

显然，将需要更多这样的大规模举措，而且它们需要纵向进行。尽管一些队列正在被跟踪——脑海中浮现出青少年大脑和认知发展研究，但他们的数字仍然太低，无法检测出精神分裂症等相对罕见的疾病的原因(在包括在内的1万名受试者中，预计只有100人会患上精神分裂症)。

除了这些大规模的基于人群的研究外，还可以跟踪那些患精神分裂症风险极高的受试者，考虑到较大的相对风险比，这需要的受试者数量要少得多。精神分裂症的风险可能是通过许多常见变异的组合而增加的，其中更多的变异正在被发现，因为样本量正在增加。然而，对于这些变种中的每一个，甚至是这些变种的组合，解释的风险都非常低。在携带非常罕见的CNV的人身上可以看到更大的影响。

尽管由于这些研究对象在人群中的罕见性，其结果很难解释，而且比一般人群的样本结果更难推广，但它们对研究机械问题是有帮助的。一个有希望的例子是SETD1A被确认为精神分裂症易感基因。该基因的功能丧失最近被证明会对小鼠的大脑连接体产生负面影响，而这反过来又与这些动物的认知缺陷有关。研究罕见变异的作用也证明了它在人类研究中的价值，例如患有22q11.2缺失综合征(22q11DS)的青少年，他们患精神分裂症的风险增加了25倍。当对一组829名患有这种综合征的儿童和青少年进行纵向认知功能评估时，整个患者的认知能力都有所下降，但在那些后来发展为精神分裂症的人中表现最为明显。因为22q11DS很少见-22q11中的缺失和复制分别为1：4,000和1：1,600。这项研究只能成功，因为所有在该领域工作的研究人员都分享了他们的数据。

最后，研究另一个高危群体——精神分裂症患者的后代，是为精神分裂症的发展丰富样本的一个很好的可能性。事实上，对双相情感障碍患者后代的长期随访提供了关于双相情感障碍高度异质性途径的重要信息。精神分裂症患者的后代，尽管考虑到精神分裂症患者生育力的下降而变得更加困难，但预计会提供同样多的信息。

结论
       尽管我们对精神分裂症的病因、病理生理学和病程有了很大的了解，但到目前为止，我们还没有能够实质性地改善这种高度丧失能力的疾病的结果。其中一个原因可能是我们一直在关注精神病症状，这是一种相对较晚发生的、非特异性的精神分裂症症状。

已经非常清楚的是，精神分裂症在第一次精神病症状发作前几年就会出现认知能力下降。认知和大脑发育是高度相关的，特别是在青春期早期，而且两者都是独立的，以及它们之间的相互作用，都受到实质性的基因控制。越来越多的证据表明，青少年早期大脑的异常成熟，特别是大脑中枢区域的异常成熟，可能与这种疾病的发展有因果关系。这些变化可能与特定的基因位点有关，这些基因位点已被发现会增加患精神分裂症的风险，并可能归因于发育期间突触修剪的异常。以青春期早期为重点，并将认知、现象学、脑成像、生物标记物和遗传学联系起来的大型协作性纵向(基于人群和高危)研究可能是阐明精神分裂症病因的前进方向。然后，我们应该能够开发新的方法，改善患有这种毁灭性疾病的患者的预计会提供同样多的信息。