NEJM:右美托咪定或丙泊酚用于脓毒症机械通气成人患者镇静

2021
02/09

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古麻今醉
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   全球每年有2千万脓毒症患者伴有严重器官功能障碍,其中20%的患者需要机械通气呼吸支持。镇静治疗可以改善机械通气患者的舒适度,在临床上广泛应用,然而不恰当的镇静会导致患者出现急性脑功能障碍(如谵妄、昏迷等)和慢性认知功能受损。基础研究和临床研究提示α2激动剂右美托咪定具有抗炎、清除细菌、减少神经凋亡等作用,优于传统镇静药——GABA激动剂、苯二氮卓类药物。然而,目前仍未有严谨的试验来比较右美托咪定和丙泊酚在脓毒症患者镇静中对急性和慢性脑认知功能的影响。

   考虑到右美托咪定的各种优势,针对接受轻度镇静的机械通气脓毒症成人患者,美国重症脑功能生存研究组设计了一项13个多中心参与的MENDS2临床试验(Maximizing the Efficacy of Sedation and Reducing Neurological Dysfunction and Mortality in Septic Patients with Acute Respiratory Faliure),以求证右美托咪定相比于丙泊酚是否能够改善患者短期和长期的脑认知功能。该项研究结果于2021年2月2日在线刊发于N Engl J Med。

方法

   该项多中心、双盲、随机试验将患有脓毒症且需要持续机械通气的成人患者分为右美托咪定组(0.15-1.5 μg/kg/h)或丙泊酚(5-50 μg/kg/min)组。纳入内科或外科ICU中疑似或明确感染并接受持续镇静以进行有创机械通气治疗的成年脓毒症患者。排除指标包括:原有严重认知障碍,怀孕或哺乳;失明,失聪或语言认知障碍;患有二级或三级心脏传导阻滞或持续性心动过缓需要干预;对右美托咪定或丙泊酚过敏;有苯二氮卓类药物的适应证;预计很快即可停止机械通气;可能神经肌肉阻滞药使用>48h;处于濒死状态;或在达到所有纳入标准之前已经接受机械通气超过96h。

   床边护士根据Richmond激动-镇静量表评分(RASS;评分范围从-5~+4分)按右美托咪定0.15~1.5 μg/kg/h,丙泊酚5~50 μg/kg/min给药,每隔10min调整一次试验药物,以达到临床团队设定的镇静目标(RASS 0 ~ −2分),并记录每次调整及其理由。如果发生低血压、心动过缓、镇静深度超过目标水平、自发觉醒试验或手术,则暂时停止使用试验药物。如果患者出现持续性症状性心动过缓、新发的二级或三级心脏传导阻滞、严重的过敏反应,疑似丙泊酚相关的输液综合征(难治性休克、横纹肌溶解、酸中毒和与高丙泊酚有关的肾衰竭),或与干预措施相关的任何严重不良事件,则该试验药物将永久停用暴露。在14d的干预期、拔管或从ICU出院,则终止试验药物。

   疼痛管理、重症监护和护理等方案根据国际化指南执行,主要遵循ABCDE集束化措施(唤醒和呼吸协调、选择镇静药、谵妄监测和管理、早期活动),其中谵妄评估应用了ICU意识紊乱评估法 (CAM-ICU),疼痛评估应用重症患者疼痛观测工具(CCPOT),所有评估每天2次,持续2周。6个月后根据电话随访完成的认知状况问卷评分(Telephone Interview for Cognitive Status, TICS-T;得分范围0到100,平均值为50±10,得分越低表示认知能力越差)对出院患者进行认知评估。

   主要观察指标是患者入住ICU后14d内未出现谵妄或昏迷的存活天数。次要观察指标是入住ICU后28d内不依赖呼吸机天数、90d时的死亡率、以及出院6个月后TICS-T评分结果。其他观察指标有器官衰竭程度、药物有效性和安全性等。

结果

   2013年-2018年间,该试验共筛选4840例患者,在多种排除标准(例如严重的认知功能障碍、怀孕、不理解语言、有II度以上的心脏传导阻滞、对试验药物过敏等)下,最后确定422例患者进入正式试验和分析——214例患者接受右美托咪定:中位剂量0.27 μg/kg/h;208例患者接受丙泊酚,中位剂量:10.21 μg/kg/min。两组患者入组时基础特征无统计学差异;RASS评分中位值为−2分(浅镇静,语言刺激有反应),接受药物持续时间的中位值为3.0d,试验药物和其他ICU常用药物会根据患者的情况(例如镇静过度或不足、低血压、需要肌松和镇痛等)进行微调。

   右美托咪定组vs. 丙泊酚组(定为对照组)的观测结局如下(表1)。

表1 两组患者的主要及次要观察指标

   主要观察指标——14d内未出现谵妄或昏迷的存活天数,以及次要观察指标——28d内无呼吸机天数、90d时死亡率(图1)、6个月后 TICS-T评分均无明显区别(表1)。其他观察指标如器官衰竭程度、低血压、乳酸酸中毒、带症状的心动过缓、药物安全性等也无统计学差异。尽管丙泊酚组患者血甘油三酯和可的松水平略高于右美托咪定组,但这些差异在本研究中无临床相关性。综上,两组患者主要、次要和绝大多数其他观测指标均无统计学差异。

图1 两组患者90d内死亡率

结论

   根据轻度镇静的治疗指南,在接受机械通气的成年脓毒症患者中,接受右美托咪定或丙泊酚治疗的总体临床结果没有差异。

麻海新知的点评

   在美国这项重症脑功能生存研究组进行的多中心、双盲、随机、对照试验中,相比于丙泊酚浅镇静方案,结果表明右美托咪定不能延长无急性脑功能障碍的存活天数,也不能延长28d时患者不依赖呼吸机天数,不能降低90d时死亡率,不能改善6个月时患者的整体认知能力。除主要指标和次要指标之外,右美托咪定也不能改善其他大部分的临床指标。

   尽管有基础和临床研究均显示右美托咪定相较丙泊酚有更强的抗炎和免疫调控作用,然而因为脓毒症患者的复杂内环境和病理生理学特征,单独使用右美托咪定不会对患者预后产生实质性影响。右美托咪定临床应用常见血压下降的副作用,在本研究中并没有凸显,这可能与本研究没有对脓毒症患者进行分层研究有关。

   MANDS2研究建立在其他比较右美托咪定和丙泊酚试验的基础上,使用了更加严谨和具有说服力的方法学策略,包括更高程度的试验盲法、更好的组间镇静暴露分离、更严格地遵守轻度镇静指南、更可信的标准化方法。2017年JAMA的一项研究将201例需要机械通气的脓毒症患者随机分为使用右美托咪定(0.7 μg/kg/h)或不使用右美托咪定(输注丙泊酚或咪达唑仑或两者)镇静7d,发现使用右美托咪定的患者28d时在无谵妄天数、无呼吸机天数或死亡率方面没有显著差异,尽管该试验在衡量死亡率差异方面的能力可能不足,但与MANDS2研究结论近似。2019年N Engl J Med发表了一项3900多例危重病患者参与的临床随机试验,与输注丙泊酚或咪达唑仑或两者相比,右美托咪定(剂量高达1.5μg/kg/h)在28d时无谵妄天数、28d时无呼吸机的天数、90d时死亡率(包括对806例疑似或确诊脓毒症患者的亚组分析)或180d时的死亡率无显著差异;然而在右美托咪定组中,大多数患者(86%)接受丙泊酚联合治疗,中位数为2d,而且23%患者接受咪唑安定治疗,中位数为0.5d,因此MANDS2研究的方法学更加严谨,结论也更加准确。

   危重患者护理的一个重要领域是预防认知障碍,提高出院后生活质量。2019年N Engl J Med一项研究显示,右美托咪定组和对照组在180d时的认知能力(根据老年人认知能力下降信息量表[Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly, IQCODE]评估)和生活质量(根据EQ-5D评估)得分相似。MANDS2研究使用了一个更全面的认知评估系统,且随访率更高,但发现在脓毒症患者中,即使采用轻度镇静方法,仍有大约25%的患者存在认知功能障碍,与丙泊酚相比,使用右美托咪定并无法改善认知功能障碍,也不会影响患者生存率。

   尽管MANDS2试验有很多优点,但也有一些明显的局限性。考虑到丙泊酚和右美托咪定的不同物理性质(外观颜色差异),MANDS2研究尽一切努力掩盖给药过程,尽管有14%的患者出现了临床医师或研究团队成员进行分组的情况,但试验中的盲法实施仍优于其他现有研究。一般而言,为达成浅镇静,患者只需服用低剂量镇静药物并辅助低剂量阿片类镇痛药物,而对脓毒症患者而言,浅镇静的达成可使用更低剂量的镇静药物,因此这可能存在着右美托咪定剂量不足以改善患者预后指标的可能。与其他研究近似的是,MANDS2研究同样存在着镇静剂使用的交叉影响,尽管MANDS2研究比其他类似的镇静剂研究的交叉污染要小得多,并且MANDS2研究通过使用低剂量抗精神病药物以补救交叉污染造成的偏差。由于试验药物是在患者达到所有入选标准后22h(中位值)开始应用,因此这可能也是限制和影响结果的因素。此外,MANDS2试验比预期进展的要慢,因为绝大多数入组的患者最终都被排除,主要是因医师在有些情况不能保证对患者持续轻镇静的均一性,或因患者或患者家属拒绝参加临床试验,这些因素也影响了试验的整体性。整体而言,MANDS2试验研究了美国多中心里具有代表性的脓毒症患者群体,为需要机械通气的重症脓毒症患者的镇静选择提供了更明确的证据。

(常永青 编译  万小健 评述)


原始文献:Hughes CG, Mailloux PT, Devlin JW, et al. Dexmedetomidine or Propofol for Sedation in Mechanically Ventilated Adults with Sepsi. N Engl J Med. 2021;10.1056/NEJMoa2024922. doi:10.1056/NEJMoa2024922

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关键词:
右美托咪定,丙泊酚,脓毒症,死亡率

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