免疫营养系列之一：肠外谷氨酰胺补充改善癌症手术患者血清白蛋白水平

2021-02-08 古麻今醉

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前言：

胃腺癌患者常存在营养不良，手术可加重营养状态恶化，对预后产生不良影响。谷氨酰胺是血浆和组织中最丰富的非必需氨基酸，参与各种生物过程如氮平衡、免疫系统调节和氮代谢，是快速增殖细胞（如免疫细胞和粘膜细胞）的首选能量来源。但在危重或高代谢患者中，谷氨酰胺显著耗竭，致使肠道屏障功能障碍、伤口愈合障碍及负氮平衡。来自台大医院的Jin-Ming Wu等研究了肠外补充谷氨酰胺是否能改善患者营养状况和手术预后，其结果发表于2020年Clinical Nutrition。

方法：

这项回顾性的单中心队列研究纳入在2007年1月至2019年6月期间于台大医院接受胃切除术的胃腺癌患者。患者分为非谷氨酰胺组或谷氨酰胺组。使用倾向性评分匹配来最小化患者人口学偏倚。手术当天到术后第四天的平均肠外谷氨酰胺剂量以g/kg/day计算。用调整后的模型比较两组手术结果（住院时间、主要并发症和死亡率）以及手术后7天淋巴细胞计数和血清白蛋白水平的变化。

结果：

共对1950例患者进行了回顾性分析，其中522例（26.8%）接受肠外谷氨酰胺补充（谷氨酰胺剂量为0.05～0.49g/kg/day）。纳入的患者中男性占57.2%，年龄中位数为64.9岁。匹配后，每组478例。两组患者手术结果及淋巴细胞计数无显著差异。谷氨酰胺组与非谷氨酰胺组相比，血清白蛋白水平下降较小(-0.6 vs -1.1 g/dl；P<0.001)。调整后的匹配模型显示，谷氨酰胺剂量能显著提高血清白蛋白水平(coefficient=0.08/谷氨酰胺每增加0.1g/day/kg；95%置信区间：0.04~0.10；P<0.001)。

结论：

围术期肠外补充谷氨酰胺对胃切除术后患者血清白蛋白水平的恢复有剂量依赖性影响，提示谷氨酰胺可改善术后营养抑制，减轻应激相关炎症。尽管补充谷氨酰胺与手术结果无关，但应进一步研究以评价血清白蛋白水平恢复的临床意义。

醉翁之艺点评

谷氨酰胺参与代谢、信号转导和组织修复，在疾病和应激过程中被认为是一个重要的细胞信号分子。此研究的结果表明，在接受胃切除术的胃腺癌患者中肠外补充谷氨酰胺不会显著影响手术结果，如住院时间、重大并发症和死亡率。然而，作者观察到谷氨酰胺对术后血清白蛋白水平的恢复有剂量相关的作用，但不影响淋巴细胞计数。

大型胃肠手术导致高炎症负担，损害肝脏蛋白代谢。在白蛋白代谢方面，血清白蛋白受到肝脏白蛋白合成、血管通透性和间质容积等不同生理作用的影响。在大多数体内研究中发现，手术后白蛋白合成是增加的。因此，通过毛细血管渗漏以及分解的减少似乎是肠外谷氨酰胺补充改善术后白蛋白降低的主要原因。

肝功能的改善不仅调节合成过程，如糖原、脂肪和蛋白质合成，也减少了P38丝裂原活化蛋白激酶信号通路介导的蛋白质水解。在大鼠模型中补充谷氨酰胺不仅刺激骨骼肌中的蛋白质合成，而且抑制该组织中的蛋白质降解和相关信号通路。此外，它还刺激了小肠肠细胞中分泌型和非分泌型蛋白的合成。综上所述，这些研究表明谷氨酰胺可能在蛋白质合成中发挥重要作用。值得注意的是，晚期胃腺癌患者由于癌症恶病质、胃梗阻和癌症相关出血，有较高的营养不良发生率。补充谷氨酰胺缓解术后血清白蛋白水平下降的另一个原因，可能与营养不良的胃腺癌患者恢复蛋白质合成有关。

虽然补充谷氨酰胺可以逆转低白蛋白血症，但在该研究中对手术结果没有影响。围术期白蛋白水平变化依赖于经毛细血管逃逸率（transcapillary escape rate, TER）和白蛋白合成之间的相互作用。然而，最近两项研究表明血浆白蛋白浓度与白蛋白TER和合成的变化关系不大，并且在术后时间、手术类型和血浆容量的变化方面提供了不同的结果，其潜在机制仍需进一步研究。最近的一项Meta分析发现，根据择期手术类型对患者进行分层，接受低位消化道手术的患者中，补充谷氨酰胺比接受高位消化道手术的患者有更好的手术结果（感染发病率和住院时间）。这一现象仍需进一步的研究阐明。

该研究有几个值得注意的局限性。首先，这是一项回顾性研究，并仅在单一机构进行，研究结果可能不具有普遍性。因此，大规模、前瞻性、随机的临床试验是必要的，以验证本文提出的相关性。第二，未得到研究人群术前的血清谷氨酰胺水平。已有研究提示谷氨酰胺缺乏是重症监护室患者死亡率的独立预测指标。

综上所述，该研究显示围术期肠外补充谷氨酰胺对胃切除术后患者血清白蛋白水平的恢复具有剂量依赖性，意味着术后营养抑制和应激相关炎症的改善。虽然补充谷氨酰胺与手术结果没有显著联系，但是仍然需要进一步的研究评估血清白蛋白恢复的临床意义。

叶姗姗编译葛圣金审校

参考文献：

Wu JM, Ho TW, Lai IR, Chen CN, Lin MT. Parenteral glutamine supplementation improves serum albumin values in surgical cancer patients. Clin Nutr. 2020 Jun 25:S0261-5614(20)30326-5. doi: 10.1016/j.clnu.2020.06.015.