纤维蛋白原浓缩物在小儿颅缝早闭矫正术中预防性应用
原发性非综合征型颅缝早闭症是与颅骨缝线过早闭合相关的常见疾病，每2000例新生儿中就有一个发生。常规治疗涉及手术矫正，例如颅骨重塑和额叶前移。围术期的平均失血量占全身血容量的60%-100%。术中失血管理包括输注晶体，如林格氏乳酸盐溶液（RLS），合成的胶体和血液制品，例如红细胞悬液（pRBC），新鲜冰冻血浆（FFP）和浓缩的血小板。但是，晶体溶液和胶体可能会通过严重稀释凝血因子而加重出血，从而抑制止血效果。此外，输血可能会引发变态反应，发热反应，血源性传染病的传播，急性或延迟溶血性输血反应以及与输血相关的急性肺损伤。
对于围手术期术中大量失血的情况，已有几种血液保护策略，包括术前补充铁和促红细胞生成素，术中应用细胞抢救策略，等容血液稀释以及抗纤溶剂的使用和凝血因子浓缩物的使用，如纤维蛋白原。2017年发表的一篇系统综述显示，在进行颅缝早闭手术的婴幼儿中，术前给予促红细胞生成素具有节血作用。术中使用细胞抢救只会对同源输血产生较轻的影响，这可能与这些患者的血容量小有关。术中给予氨甲环酸抑制出血已被广泛应用，并降低了小儿颅缝早闭手术中的出血量和输血需求。纤维蛋白原在抑制出血中起着必不可少的作用，但是在大手术中（例如小儿颅缝早闭手术）因大出血纤维蛋白原被迅速耗尽。有报道，在进行颅面部手术的部分儿童中，围手术期应用纤维蛋白原浓缩物。特别是考虑到在血小板和新鲜冰冻血浆的供应不足的情况下，围手术期血栓弹力描记术指导下给予纤维蛋白原浓缩物可减少输血。因此，一些手术医生主张预防性或目标导向性应用纤维蛋白原浓缩物可以最大程度地减少出血并减少输血。但是，这一假设在小儿患者群体中尚未进行任何随机安慰剂对照试验来进一步证实。为此2020年《Eur J Anaesthesiol 2020》杂志发表了题为《Prophylactic fibrinogen concentrate administration in surgical correction of paediatric craniosynostosis》的研究，探讨了预防性应用纤维蛋白原浓缩物在小儿颅缝早闭手术中是否具有抑制出血的作用。
小儿颅缝早闭手术与术中大量失血以及大量输血有关。据称，纤维蛋白原浓缩物可用于减少术中失血和对输血需求。本实验研究预防性给予纤维蛋白原浓缩物是否可以减少小儿颅面外科手术期间的失血和输血需求。
讨论
在这项随机，双盲，安慰剂对照试验中，预防性的使用79 mg /kg体重的纤维蛋白原浓缩物并未减少重大颅面外科手术伴严重失血的幼儿的输血量。我们还发现两组患儿围手术期失血没有差异。这一失血量与我们在先前研究中的结果（未发表的数据）以及在其他安慰剂对照研究中发表的评估氨甲环酸在颅缝早闭手术的效果有可比性。此外，其他检测结果均未受到明显影响。
总体而言，有关儿科手术中预防性纤维蛋白原浓缩物管理的数据很少。关于预防性施用纤维蛋白原浓缩物功效的大多数数据是从接受普通外科手术，心脏外科手术，肝脏外科手术和创伤复苏的成年人的研究中获得的。在成人手术期间使用浓缩纤维蛋白原，一些患者有表现出预防性的节血作用，但也有其他人发现在成人心脏手术，肝移植或产后大出血中输注输血产品的量并没有明显减少。在2013年和2018年有两篇综述，在接受普通外科和心血管外科手术的成年人以及进行复杂心脏手术的儿童术中预防性使用纤维蛋白原系统的评估了预防性纤维蛋白原的疗效。作者得出的结论是，证据不足且证据不足以支持其用于减轻大量失血的情况，并建议进一步设计充分的实验研究。我们团队是第一个进行儿科随机安慰剂对照试验，旨在研究非心脏手术中预防使用纤维蛋白原浓缩物的止血效果，但未显示出对输血方案的影响。当前的指南和最近发表的MET分析支持在围手术期环境中使用粘弹性试验指导浓缩纤维蛋白原的使用。但是，关于此技术的随机对照试验仍然缺乏可靠的数据，尤其是在婴幼儿实验中，其结果令人困惑。有必要进行进一步的研究，并且还应考虑到由多个供体制造的血浆产品在幼儿中应谨慎考虑使用。预防性纤维蛋白原浓缩液输注无效的一个潜在原因可能是所达到的纤维蛋白原血浆水平低。尽管我们进行了针对性的纤维蛋白原靶向治疗，然后输注了60 ml /kg纤维蛋白原，但在手术期间T3和PICU到达T4时，血浆纤维蛋白原浓度明显下降。我们假设在这些时间点，血液稀释和贫血最为严重。我们可以通过胶体和晶体稀释来部分解释这一点，这些胶体和晶体被用来补偿最初的失血。由于输注的纤维蛋白原浓缩物被转化为纤维蛋白或由于出血和持续性凝血病而被消耗，因此平均纤维蛋白原剂量为79 mg /kg太低以至于无法补偿持续的损失也是可能的。但是，纤维蛋白原治疗组的平均血浆纤维蛋白原浓度确实保持在建议值1.5 g /l以上。另一个假设是静脉和动脉血纤维蛋白原浓度的差异。我们根据术前一天T0的术前血浆纤维蛋白原值计算初始推注。使用止血带以进行静脉血采样，血浆中的血浆糖蛋白（如纤维蛋白原）可能向血浆间质转移。这种差异的起因尚不清楚，是否是由于体内动脉和静脉血药浓度的差异所致尚未可知；血红蛋白浓度实验已经证明了这一点，并遵循这一理论，从静脉血获得的血浆纤维蛋白原测量值过高。造成这种差异的原因不清楚，可能是由于体内动脉和静脉的浓度差异；技术影响；或者血浆颜色差异的影响，因为Clauss方法是一种光学分析，可能会受到预分析变量（例如溶血或高脂质浓度）的影响。
局限性
当前的研究有许多局限性。首先，单中心治疗方案可能无法推广到其他医疗单位。其次，该研究计划是参考2011年以前发表的关于成人手术中预防性使用纤维蛋白原浓缩物的相关文献进行设计的。该试验被设计为预防性而非目标导向性给药。在手术期间，除了血气测量检测血红蛋白指导血液制品输血外，还没有进行粘弹性测试和其他即时检测测试。此外，我们使用最大量为30 ml/ kg的低分子量羟基乙淀粉补偿了最初的失血量。低分子量羟乙基淀粉降低血凝块硬度并损害凝血功能。但是，由于试验的两个组都使用了的，因此不太可能影响结果。最后，治疗组的患者在开始手术前需要血浆纤维蛋白原浓度超过3g /l。在术前血浆浓度低于3 g /1的纤维蛋白原组中，对儿童进行麻醉诱导后需要输注单剂量的纤维蛋白原浓缩物。为了计算纤维蛋白原剂量，我们使用了Solomon等人的公式，但是，在初始纤维蛋白原加载剂量后，平均血浆浓度降低了2.2 g/1，这意味着该公式无法校正血浆纤维蛋白原水平以达到预期结果。
结论
在这项随机，对照，双盲试验中，我们尚无法证明预防性的给予高剂量纤维蛋白原浓缩剂在小儿颅缝早闭术中具有抑制出血作用。在治疗组和安慰剂之间未发现失血量和输血需求的差异
头头是道的点评
颅缝早闭又称为颅缝骨化症或狭颅症，是一种颅骨先天发育障碍性疾病，因其颅骨不能随生长发育而长大可导致颅骨变形和脑功能障，是一种较常见的先天性颅面畸形，表现为患儿出生时或出生后2～3个月即出现某条颅缝或多条颅缝的早闭，并伴发或继发慢性颅内压增高。颅缝早闭症根据头颅畸形的严重程度和其他器官的疾病表现，分为非综合征型颅缝早闭症和综合征型颅缝早闭症。非综合征型颅缝早闭症的治疗以形态改善为主。综合征型颅缝早闭症因颅内压改变、脑发育受限明显，治疗时需首先考虑通过额眶前移扩大颅腔以改善预后。手术治疗方式可分为三大类，主要为（1）颅骨重塑，包括额顶部、额眶部和全头颅；（2）扩大颅腔，包括前颅及后颅。前颅主要进行一期额眶前移，以期有效扩大前颅底，改善颅腔狭小。后颅采用牵引成骨扩张为主；（3）颌面部截骨，即 Lefort 截骨术，主要针对综合征型颅缝早闭症合并中面部凹陷患儿。颅缝早闭的手术治疗与大量失血有关，围术期的平均失血量占全身血容量的60%-100%，通常需要输注红细胞和凝血因子。纤维蛋白原是由肝细胞合成和分泌的一种糖蛋白，是参与凝血和止血过程中的重要蛋白纤维蛋白。成人手术时如果大出血伴有低纤维蛋白原血症，即血栓弹力图提示功能性纤维蛋白原缺乏或血浆纤维蛋白原水平≤1. 5 g/L，推荐使用纤维蛋白原浓缩物或冷沉淀物进行治疗。本文研究者希望通过预防性的给予高剂量纤维蛋白原浓缩物，期望在小儿颅缝早闭术中达到减少围术期出血量和减少输血。但研究结果发现，预防性的给予高剂量纤维蛋白原浓缩剂与安慰剂组比较，在小儿颅缝早闭术时的出血量与输血量并没有显著差异。作者分析了这种结果可能与补偿性输注胶体和晶体造成血液稀释，以及颅骨重塑时快速大量失血造成纤维蛋白原快速大量消耗，以及检测造成偏差等因素相关。本研究是对于小儿颅缝早闭术中大出血问题有益探索。有报道，在小儿颅缝早闭术中可以使用血栓弹力图参数和血小板纤维蛋白原产物评估术中大量失血的风险，对凝血物质的需求与低MA密切相关。另有报道在小儿颅缝早闭术中实施ROTEM（旋转式血栓弹力计）辅助的血液管理策略大大减少了术中输血量，从而降低了与输血相关的直接费用。由此可见对于小儿颅缝早闭术，行围术期血液监测及根据结果行相关血制品精准输注对患儿有益。
编译：张鹏
审校、点评：陈志峰
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