这种心电图,要警惕地高辛中毒

2021
02/07

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急诊医学资讯
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地高辛是经典的强心苷药物,口服吸收迅速而完全,可用于心房颤动、阵发性室上性心动过速和充血性心力衰竭等。然而,地高辛治疗窗窄,主要通过尿路排泄,使其在终末期肾病和肾脏替代治疗患者中的毒性风险增加,需要谨慎使用。

使用地高辛期间一旦发生危及生命的毒性反应,怎样紧急处理呢?
欧洲心脏病学会急性ST段抬高型心肌梗死指南中指出,当静息心电图表现为多导联ST段压低(至少8个导联)、aVR和/或V1导联ST段抬高——即所谓的“8+2”模式心电图改变,且avR导联ST段抬高程度大于V1时,为左主干病变或三支病变的特征性改变。
然而,心电图符合这种“8+2”模式改变的患者,一定是急性冠脉综合征吗?一起来看看以下这个病例……
病例介绍
患者老年女性,89岁。既往有哮喘和房颤病史,目前正在接受抗凝、地高辛控制心室律治疗。
因疑似急性呼吸道感染而入院,入院不久,患者开始感觉胸部不适,并出现了急性呼吸困难,伴出汗、恶心和呕吐。
当时测血压为90/50 mmHg。值班医生紧急给患者做了一份心电图(图1)如何诊断呢?


图1 呼吸困难时的12导联心电图,提示多导联ST段压低,伴aVR导联ST段抬高

心电图显示有规律的窄QRS波心动过速,心率108 bpm,合并有节律相对规整的房颤,在aVR导联中有ST段抬高,V1导联抬高不明显,余导联出现了明显的ST段压低。
根据目前多数学者认为的左主干心电图表现,主要为3个方面:
(1)多数导联表现为ST段压低;
(2)aVR导联ST段抬高>1 mm;
(3)aVR导联ST段抬高程度>V1导联。
根据这个标准,图1为典型的“8+2”现象,那根据此心电图表现是否继续等待心肌酶化验指标,验证是否为急性冠脉综合征(ACS)呢?还是继续复查心电图,观察心电图动态演变呢?更或者直接选择上台PCI,以防错过最佳的治疗时机。
紧急给患者做了心脏超声,提示左室收缩功能在正常下限(左心室射血分数45%-50%),未见明显节段性室壁运动异常。由于不能排除ACS,且患者血流动力学仍不稳定、胸部不适,因此进行了紧急冠状动脉造影,然而冠状动脉造影未见明显异常(图2)。


图2 冠状动脉造影显示没有冠状动脉病变。A:左冠状动脉伴左前降,回旋动脉无病变;B:右冠状动脉无病变

很快,患者出现了宽QRS波心动过速,心率150 bpm,电轴左偏,呈右束支阻滞形态,可见明显房室分离(图3),提示单形性室速。心动过速自发地恢复到窦性心律(图4)。 

图3 宽QRS波心动过速,伴明显房室分离(红色箭头)

图4 恢复窦性节律后心电图,室上性早搏
考虑到患者服用地高辛控制心室律,且无肾病等相关病史,患者是否存在地高辛中毒的可能性呢?
查肾功能为1.4 mg/dL提示急性肾功能损伤;电解质水平正常;地高辛浓度结果回报为4 ng/mL(治疗范围为0.8~1.2 ng/mL),提示存在地高辛中毒。最终诊断明确,患者因服用地高辛过量,造成了地高辛中毒。
在接下来的几小时内,心电图的复极异常始终没有恢复。在心律不规则的心房颤动患者中,意外的节律规整可能提示洋地黄中毒。
洋地黄中毒的心电图表现
心电图改变主要为新发生的心律失常,典型者为室早二联律、及心律失常伴传导阻滞。洋地黄引起的各种心电图改变中,以ST-T改变最特异。
为便于解和记忆这种特异性强的心电图变化,不同作者曾提出各种形的比喻,如勺型改变,哥萨克骑兵八字胡样改变等,本文中的病例为“长柄勺样ST段改变”(图5)。

长柄勺样ST段改变的机制:

在以R波为主的导联,ST段呈下斜型下垂或压低,将T波前支(T波起始部位)拖拉下移,并与ST段压低而融合成下垂斜线,然后T波后支上升至基线或超过基线 (图5A),形成T波尾部的正相波,这种形态就像有人拿着冰激凌勺从其表面挖了一个洞(图 5B和5C),也有人将其比喻成日常使用的长柄勺样改变(图 5D)。
该表现与图1、图4表现一致,同样提示洋地黄中毒的可能性。
图5 长柄勺样ST段改变
地高辛:经典的强心药    
随着新型药物出现,地高辛的使用呈下降趋势。然而,其独特的正性肌力和负性变时作用仍然使其成为治疗房颤和心衰的重要选择。
地高辛清除率与肾小球滤过率呈线性关系。肾小球滤过率低于 30 mL/min/1.73m² 的患者是地高辛中毒的风险最高,在终末期肾病或透析依赖的患者中,应极其谨慎地使用地高辛,仅用于其他药物控制心律失败或不能耐受其他抗心律失常药物的患者,并在给药后 12-24 小时测量血药浓度。
地高辛的作用机制
地高辛等强心苷类药物通过抑制心肌细胞膜上的 Na+/K+  ATP 酶泵发挥作用,使细胞内钠浓度增加,进而通过钠-钙交换体(NCX)增加细胞内钙浓度。
钙浓度增加延长动作电位,增加迷走神经张力,减弱窦房结和房室结的传导,从而减慢心率,通过与肌钙蛋白 C 结合增强心脏收缩力。
为什么透析患者易发生地高辛中毒?    
接受定期血液透析治疗的患者血钾波动较大。钾离子和地高辛竞争性结合同一 ATP 酶位点,因此高钾血症降低地高辛的药效,低钾血症增加地高辛中毒风险。
地高辛主要通过肾脏排泄,残余肾功能下降影响药物排泄。肾功能不全患者的地高辛血管外分布体积减少,也增加了中毒风险。
此例患者显然地高辛中毒的危险因素,血地高辛浓度显著升高,面临心脏停搏的危险。尽管给予 DigiFab 能部分中和地高辛的毒性,但需要一定作用时间才能起效,因此紧急植入了临时起搏器。
透析能清除地高辛吗?    
Mowry 等人的系统评价得出结论,血液/腹膜透析对清除地高辛的作用十分有限,原因是地高辛分布容积大,血管外广泛分布,难以通过体外方法清除。
DigitabFab 治疗地高辛中毒最早由 Smith 等人于 1976 年提出。Fab 在透析依赖性患者和肾功能正常的患者中具有相同的解毒作用。
然而,在透析依赖性患者中,地高辛反跳毒性的风险增加,因此在 Fab 给药后应提倡更长期、更严格的观察。有研究表明,给予 Fab 后再启动血浆置换是一种更有效清除 Fab-地高辛分子和减少 ESKD 患者中毒「反跳」的方法。
从案例中我们能学到什么?    
地高辛应谨慎地用于慢性肾病和肾脏替代治疗的病人。
接受定期血透的患者血钾波动较大,低钾血症增加地高辛毒性。
地高辛特异性抗体片段(Fab)可用于治疗血透患者中发生的致命性地高辛中毒。
临时心脏起搏结合 Fab 疗法,可用于有心搏骤停危险地地高辛中毒患者。
地高辛中毒的肾脏替代治疗患者在接受 Fab 治疗后,应密切监测有无反跳性中毒。
地高辛中毒的治疗
1.保障措施
➤ 患者必须在有复苏设施,可以实施立即除颤的监护区域。
➤ 保持呼吸道通畅,如果患者出现意识障碍或者咽反射消失,予以气管插管。
➤ 用非呼吸机的储氧面罩来维持高流量吸氧。
➤ 每隔5~15 min监测心电图、生命体征、脉氧。
➤ 开放外周静脉通路,可以输注生理盐水。
➤ 完善实验室检查:血常规、尿素/电解质/肌酐、药物浓度测定(如果怀疑患者有混合的药物过量)。
➤ 必须频繁监测血钾浓度以发现有无高钾血症。
➤ 给药6h后需要监测地高辛血药浓度是否达到稳态(治疗范围0.5~2.0 ng/ml)。
➤ 检测心肌酶谱以除外急性心肌梗死,它会提高心脏对地高辛的敏感性。
➤ 完善血气分析。
➤ 行X线胸片检查确认有无心力衰竭改变。
➤ 留置尿管检测尿量情况。
2.药物治疗
➤ 活性炭(AC):1g/kg,可以通过胃管给药。
➤ 因为地高辛吸收慢,AC非常有效。多次给药可以缩短地高辛的半衰期(肝肠循环)。
➤ 加强利尿、血液透析和血液灌流并不能促进地高辛的清除,因为地高辛广泛结合且大量分布在人体组织中。
➤ 钙剂绝对禁用于地高辛中毒,因为会导致高钾血症。它会导致细胞内钙离子的增加,从而导致心律失常。
➤ 高钾血症的治疗包括NaHCO3、胰岛素和葡萄糖。但是最好的治疗是免疫Fab片段。
➤ 用常规剂量的阿托品来治疗心动过缓。
➤ 所有节律异常或者一度以上的房室传导阻滞需要免疫Fab片段来治疗。
3.免疫Fab片段
地高辛:特殊的Fab抗体是从绵羊身上提取而来的。
➤ 地高辛中毒的特定解毒剂。
➤ 可与洋地黄类药物交叉反应,也可用于该类植物和蟾蜍毒性的解毒。
➤ 0.5 mg/瓶的地高辛(或洋地黄毒苷)中包含地高辛特定Fab片段38mg、山梨糖醇稳定剂75mg和氯化钠28mg。
➤ Fab与游离的地高辛结合,从而产生浓度梯度,将与组织结合的药物转移到血清中,在血清中被灭活。
➤ 因此,尽管血清地高辛总浓度上升,但几乎检测不到游离的地高辛。
➤ 几分钟到1h起效,解毒作用效果可以持续几个小时。
➤ 相比于整个抗体,Fab片段的优势在于它具有更小、更低的免疫原性,但是具有更大的分布范围,更容易通过肾脏排泄。
➤ Fab的适应证
(1)严重室性心律失常。
(2)阿托品治疗无效的心动过缓。
(3)血钾升高(特别是血钾>5 mmol/L)。
(4)地高辛稳态血清浓度:成人>10 ng/ml,儿童>0.5 ng/ml。
(5)单次的摄入量:成人>10mg或儿童>4mg。
(6)联合应用钙通道阻滞药和β受体阻滞剂。
(7)心脏骤停。
(8)临床状态差或临床状态迅速恶化。
➤ Fab的剂量
剂量可按两种方式计算。
(1)如果已知摄取的地高辛剂量
剂量(瓶数)=人体摄入的地高辛总量(mg)/0.5mg(每瓶对应的地高辛剂量)
(2)如果已知达到稳态的地高辛血药浓度
剂量(瓶数)=血清地高辛浓度(mg/ml)×体重(kg)/100
➤ 一般用量参考
(1)急性药物过量:5~15瓶。
(2)慢性药物过量:2~4瓶。
➤ Fab的后续问题
(1)急性药物过量时,Fab给药后恢复钠-钾泵作用,并且有大量的K+回流到细胞内,这可能导致低钾血症。因此需要监测血钾变化。
(2)Fab给药24h后会出现游离地高辛浓度反弹。
(2)那些依赖地高辛的患者(如纽约心脏病协会的Ⅳ类心力衰竭患者)可能会出现突然失衡。这也需要相应的预测和管理。
(4)可能出现过敏反应,但相对很少(少于1%的病例)。如果发生这种情况,可使用肾上腺素治疗。
特殊临床情况的指导
1.室上性心动过速
➤ 当存在快速心律失常且血流动力学平稳时考虑应用地尔硫䓬。
➤ Fab抗体
2.房室传导阻滞
➤ 阿托品
➤ 临时起搏
➤ Fab抗体
3.室性心律失常
➤ 利多卡因或苯妥英
➤ 硫酸镁
➤ 临时起搏
➤ Fab抗体
➤ 电复律法只能作为最后的措施来治疗危及生命的心律失常,应用低能量即可(如10~25 J)。
4.慢性地高辛中毒
➤ 在老年人常见,尤其是肾功能受损的老年人。
➤ 联合应用一些药物如钙通道阻滞药或西咪替丁可能会增加地高辛的作用。
➤ 常见的利尿剂导致的低钾血症和低镁血症可以诱发中毒。
➤ 既往明显的心肺并发症,如晚期心脏病和慢性肺病都会增加中毒的可能性。
➤ 临床表现不特异,高度怀疑但难以诊断的情况一般包括以下几点。
(1)视觉:黄视、绿视及看到光晕。
(2)胃肠道反应:厌食、恶心、呕吐(常见)。
(3)中枢神经系统:头晕、乏力、意识模糊、精神状态改变。
➤ 在慢性中毒病例中,该药的血药浓度可能仅是轻度升高。
➤ 纠正可能出现的低钾血症和低镁血症,确定是否需要Fab抗体的治疗。
处置:
➤ 如果有必要,考虑精神科咨询。
➤ 请内科医师或者毒理学家会诊(如果有的话);高度怀疑洋地黄中毒的患者应收住监护室治疗,病情的恶化可发生在药物摄入后的几个小时以内。
洋地黄中毒的处理:

对怀疑或已诊断为洋地黄中毒者,首先应停服洋地黄;纠正电解质紊乱;洋地黄中毒时,对于出现缓慢型心律失常的患者使用阿托品,对于出现快速心律失常的患者,则用苯妥英钠或利多卡因;切忌电除颤,因洋地黄中毒时心肌细胞兴奋性增高,电除颤易引起室颤。

通过这个病例,提醒我们在临床工作中,当观察到节律规整的房颤心电图时,必须想到地高辛中毒的可能性。
此外,地高辛引起的复极异常,可能类似急性冠状动脉综合征表现,及时的追问病史,并及时的获得血液中地高辛浓度,才能尽快采取有效的治疗措施,使患者受益。
  
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关键词:
地高辛中毒,洋地黄中毒,低钾血症,心电图

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