深度肌松对老年全髋关节置换术患者血清细胞因子及术后谵妄的影响

背景：

方法

   所有研究对象均签署知情同意书。研究采取前瞻性随机化方式进行。纳入标准为2015年9月至2018年4月期间因髋部骨折接受全麻髋关节置换术的患者，年龄≥50岁。排除标准为预先存在认知功能障碍；对罗库溴铵或舒更葡糖过敏；合并其他同时进行的手术；潜在的肝功能障碍（天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶＞100IU/L）；潜在的肾功能障碍（血清肌酐＞133mmol/L）；潜在的神经肌肉疾病；使用任何可能干扰神经肌肉传递的药物。

   共筛查163例患者。81例患者因以下原因被排除：40例拒绝参加，12例已有认知功能障碍，15例有肝功能障碍并伴有肝功能检查异常，14例有肾功能障碍并伴有肾功能检查异常。因此，最终分析纳入了82例患者。

随机化和盲法

   患者到达手术室时，通过打开一个包含随机分配（第三方分配）顺序编号的信封，被随机分配至常规程度肌松（Mod NMB）或深度肌松（Deep NMB）组。分配序列由并未参与试验的临床研究协调中心生成。外科团队和护理团队遵循试验方案进行，对研究目标不知情。一名研究助理负责患者纳入和登记，获取每位患者知情同意。一名助理负责收集数据和采集血液样本，对患者分组情况不知情。两名研究人员不参与患者的诊治过程。研究小组成员在围术期均对研究不知情，直至完成统计学分析。

麻醉技术

   研究使用标准化的麻醉技术。所有患者无术前用药。入室建立常规监测（脉搏血氧饱和度、心电图、无创血压监测和脑电双频指数BIS）、有创动脉血压监测、无创心输出量监测（NICOM）和使用近红外光谱的区域脑氧饱和度监测。根据神经肌肉阻滞药物药效学研究方面的《临床研究实践指南》，选择全静脉麻醉（total intravenous anaesthesia , TIVA）作为标准化麻醉方法。异丙酚和瑞芬太尼分别使用靶控输注设备。为了尽量减少过深麻醉（BIS＜40）对术后认知状态的影响，异丙酚的初始靶浓度滴定增量精确到0.1ug/ml，所有患者的术中BIS值均维持在40 ~60之间。瑞芬太尼靶浓度设置在5.0ng/ml直至手术结束。在肌松监测（TOF）的指导下，意识丧失后给予罗库溴铵0.6 mg/kg。瑞芬太尼靶浓度为5.0ng/ml，四个成串刺激（TOF）为0时进行气管插管。麻醉诱导后，吸入氧分数40%，潮气量为6ml/kg（瘦体重），未使用呼气末正压。调整呼吸频率，使PETCO2维持在4.7～5.3kpa（35～40mmhg）。进行食道温度监测，体温维持在36.0℃～37.0℃。在麻醉期间，通过容量补充、血管收缩剂来维持血流动力学的稳定性，必要的时候也可使用强心剂。手术结束后停用异丙酚和瑞芬太尼。术后静脉注射酮咯酸0.5mg/kg控制疼痛，术后连接静脉自控镇痛泵。PCA方案为芬太尼1.5mg，总容量150ml（含0.9%生理盐水），基础输注量0.02ml/kg·h，按需给药0.02ml/kg，15min停药时间。气管内拔管后，病人被转移到麻醉后监护室（PACU）。如果病人需要肌力支持或在术后自主通气时表现出低血氧饱和度，病人被转移到ICU。术中和术后红细胞压积低于30%时输注红细胞（pRBCs）。术后治疗是由负责的外科医生根据标准方案进行。

肌松监测

   麻醉诱导给予罗库溴铵后，在肌松监测指导下额外给予罗库溴铵。Mod-NMB组术中间断静脉注射罗库溴铵5mg，TOF计数维持在1～2。深度NMB组持续输注罗库溴铵，使强直后计数（posttetanic count, PTC）维持在1～2。残余肌松由舒更葡糖拮抗，在肌松监测值（T4/T1比值）达到0.9时，Mod和Deep NMB组使用分别是2mg/kg和4mg/kg。

测量

   所有测量均由一名未参与患者诊疗并对研究方案不知情的观察员进行并记录。分别于术前（术前：麻醉诱导前）、术后（术后：麻醉苏醒前）、术后6h、术后1、2、3d（术后24、48、72h）测量。采用ELISA法检测血清中炎性细胞因子IL-1b、IL-6、TNF-α和IL-10的水平。评估术后第7d的POD。首先，对所有患者术前进行Richmond激动镇静量表（RASS）的常规评估，RASS是一种评估镇静或激动状态的有效且反应灵敏的工具，以及精神紊乱评估法（CAM）。除术前常规筛查外，分别于术后即刻、术后6h、术后1～7d进行RASS和CAM检查，经精神科医师最终确认后记录POD的发生情况。

    测定丙泊酚、瑞芬太尼和血管活性药物的总输注量，以及全麻、插管、手术和苏醒期的持续时间。术中和术后期间，测量液体给药、术中尿量和红细胞输注的总量。术中很难根据使用的纱布和冲洗液精确计算出血量，因此没有测量；在术后第2天测量术后出血量。术中监测和记录局部脑氧饱和度（rScO2）的变化，并测量围术期血流动力学变量的变化。实验室测量值包括白蛋白、血清肌酐、天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase, AST）、丙氨酸转氨酶（alanine transaminase, ALT）和C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）。根据动脉血气分析（ABGA）结果计算动脉氧分压与吸入氧分数比值（PF）。为探讨肌肉损伤情况，测定血清肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase，CPK）和乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）的变化。

结果：

   研究期间，所有患者均未发生不良事件。两组患者人口统计学变量的分布在两组之间基本相似。

   两组输注丙泊酚和瑞芬太尼的总量相似，研究期间没有患者出现BIS值的爆发性抑制。Deep NMB组输注罗库溴铵和舒更葡糖的总量明显高于Mod-NMB组（P<0.001）。Mod NMB组的NMB逆转持续时间明显长于Deep NMB组（分别为10[4~16]min和8[5~11]min；P=0.032）（表1）。两组间酮咯酸总量、术中液体和pRBCs无差异。两组的局部脑氧饱和度也相似（表1）。血流动力学变量的变化，包括平均血压、心率、心脏指数和体温的变化，组间差异不显著。两组的IL-6水平均升高，并在术后6h达到峰值。深部NMB组的IL-6变化明显小于Mod NMB组（P<0.001）（图2）。然而，其他促炎细胞因子，包括IL-1b和TNF-α，两组之间没有差异。两组的抗炎细胞因子IL-10水平从术前到术后24h均下降，组间差异无统计学意义。

   POD的发生率在组间没有显著差异(Mod NMB组和Deep NMB组分别为34 vs 17%；p=0.129)(表2)。在术后第2天之前，Mod NMB组的术后出血量显著大于Deep NMB组(300 [210 ~ 530]vs 210 [188 ~ 342] ml；(P<0.027)(表2)。Mod NMB组只有1例患者术后转入ICU进行密切观察，术后第二天移入普通病房。其他两组患者术后均转入普通病房，未出现严重的血流动力学不稳定(表2)。两组患者术后疼痛评分及PONV发生率相似。(表2)。

表2 术后并发症

   Deep NMB组CPK和LDH的变化明显较小（P=0.036和P=0.018）。术后24h，Mod NMB组的红细胞压积水平明显低于Deep NMB组（分别为27.7±3.9和29.7±4.0%；P=0.020）和48h（28.0[26.0-30.0]%和29.0[27.0-33.0]%；P=0.044）（表3）。术后即刻，Mod NMB组的PF值显著低于Deep NMB组（416[362~449]和462[385~496]；P=0.028）。Deep NMB组术后48h血清白蛋白水平明显升高。其他实验室值包括血清乳酸、肌酐、AST、ALT和CRP在两组之间没有差异（表3）。

表3 围术期实验室检测数值

   综上，Mod NMB组肌松逆转时间明显长于Deep NMB组。Deep NMB组IL-6的变化明显小于Mod NMB组（P<0.001）。POD的发生率在两组之间没有显著差异（Mod NMB组和Deep NMB组分别为34%和17%；P=0.129）。Mod NMB组术后第2天的出血量明显大于Deep NMB组（P=0.027）

结论：

麻海新知的述评

   全身炎症反应与围术期并发症有关，IL-6是术后炎症反应的一个有价值的早期指标。以往的研究表明，老年患者的促炎细胞因子水平升高，全身炎症通过诱发神经炎症而干扰认知功能。但是临床上，POD的预处理因素很多，如高龄、病情严重、血流动力学不稳定、药物治疗等。因此，即使神经炎症是导致POD的一个重要因素，在临床环境中，仅减少炎症本身似乎不足以减少POD。此外，虽然深度NMB可以降低IL-6B浓度，但其他促炎细胞因子（如IL-1b和TNF-a）的水平没有显著差异。这一观察结果表明，尽管深度肌松可以在一定程度上减轻炎症，但深NMB的益处并不足以减轻全身炎症反应。

   有研究显示炎症与术后出血相关。在此项研究中，较低的IL-6水平和深度肌松术后出血的减少支持炎症反应有助于减少术后出血的建议。Deep NMB组术后红细胞压积和白蛋白水平较高可能是由于术后出血减少所致。

   深度肌松后CPK和LDH水平较低，表明全髋关节置换术中深度肌松后肌肉损伤减轻。先前的研究表明LDH水平反映了骨骼肌的损伤。深度肌松可以通过易化手术操作促进手术条件的改善。操作的易化可能有助于减少肌肉损伤，降低手术应激和围术期炎症。肺脏是炎性因子攻击的首要器官。深度肌松术后IL-6降低，PF比值升高，提示深度肌松能减轻炎症，改善肺氧合。

   此项研究有几个局限性。首先，不能排除深度麻醉对老年患者术后认知功能的潜在影响。尽管在本研究中BIS值维持在40到60之间，但在本研究中可能存在未被注意到的深度镇静，这可能影响了术后认知功能。然而，两组的BIS值均维持在40以上，两组异丙酚的总剂量相似。其次，没有研究其他谵妄特异性标志物，如血清S100B。另外，髋部骨折可能影响术前细胞因子的释放，不能完全排除髋部骨折对细胞因子释放的影响。最后，研究没有根据外科医生操作易化程度对手术条件进行评分。此外，没有测量骨骼肌损伤标志物，如肌酸激酶（CK-MM）。

   该研究揭示了全髋手术中肌松药物深度与术后炎症的相关性，从另外的侧面证实了麻醉深度对炎症反应的影响。有关相关术后的并发症的研究，因为此项研究纳入研究例数的限制，尚需要进一步的研究证实。

（编译 夏珺 评述 许涛 ）