安斯泰来首个FLT3抑制剂富马酸吉瑞替尼片获NMPA批准上市

2021年2月4日，安斯泰来宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已附条件批准适加坦®（XOSPATA®，富马酸吉瑞替尼片）用于治疗采用经充分验证的检测方法检测到携带FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变的复发性或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。吉瑞替尼于2020年7月获得NMPA的优先审评资格，并在2020年11月被列入第三批临床急需境外新药名单，在加速通道下获得批准。

吉瑞替尼是一款FLT3抑制剂，对FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）和FLT3酪氨酸激酶结构域（FLT3-TKD）有显著抑制作用。FLT3-ITD突变影响约30%的AML患者，比野生型FLT3有更高的复发风险且整体生存期更短；FLT3-TKD突变则影响约7%的AML患者。

该药由安斯泰来与Kotobuki通过研究合作发现，安斯泰来拥有在全球开发、制造和商业化推广吉瑞替尼的独占权利。吉瑞替尼已在美国、日本、欧盟部分国家以及其他国家和地区上市，用于治疗携带FLT3突变的复发性或难治性AML成年患者。

此次批准是基于三期临床试验ADMIRAL（NCT02421939）的结果。这是一项全球多中心开放性随机对照研究，用于比较吉瑞替尼与挽救性化疗在复发性或难治性FLT3突变AML成人患者中的疗效。试验的主要复合终点为总生存期（OS）和伴完全或部分血液学恢复的完全缓解率，OS为最终分析时的主要终点。

研究最终纳入371例血液或骨髓检测到FLT3突变的复发或难治性AML患者。受试者以2:1比例随机分配，分别接受吉瑞替尼（120 mg）或挽救性化疗。与挽救性化疗相比，吉瑞替尼可显著延长OS。接受吉瑞替尼的患者中位OS为9.3个月，而接受挽救性化疗患者为5.6个月（HR=0.64 [95% CI 0.49, 0.83], P=0.0004）。

额外的中国患者药代动力学数据来自正在进行的三期临床试验COMMODORE（NCT03182244）。这是一项多中心开放性随机对照研究，用于比较吉瑞替尼与挽救性化疗在复发性或难治性FLT3突变AML成人患者中的疗效。试验的主要终点为OS，另外也将比较吉瑞替尼与挽救性化疗的无事件生存（EFS）和完全缓解率，以评估安全性并判断整体有效性。受试者以1:1比例随机分配，分别接受吉瑞替尼（120 mg）或挽救性化疗。

吉瑞替尼的安全性在319名每日接受至少一剂120 mg吉瑞替尼，且携带FLT3突变的复发性或难治性AML患者中评估。吉瑞替尼导致的所有等级最常见不良反应（发生率≥10%）为丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（25.4%）、天冬氨酸氨基转氨酶（AST）升高（24.5%）、贫血（20.1%）、血小板减少症（13.5%）、中性粒细胞减少性发热（12.5%）、血小板计数减少（12.2%）、腹泻（12.2%）、恶心（11.3%）、血碱性磷酸酶升高（11%）、疲乏（10.3%）、白细胞计数减少（10%），以及血肌酸磷酸激酶升高（10%）。接受吉瑞替尼的患者中，发生了一例致命的不良反应分化综合征。最常见的严重不良反应（发生率≥3%）为中性粒细胞减少性发热（7.5%）、ALT升高（3.4%），以及AST升高（3.1%）。其他具有临床意义的严重不良反应，包括心电图QT间期延长（0.9%）以及可逆性后部脑病综合征（0.3%）。

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