安斯泰来首个FLT3抑制剂富马酸吉瑞替尼片获NMPA批准上市

2021
02/08

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2021年2月4日,安斯泰来宣布,中国国家药品监督管理局(NMPA)已附条件批准适加坦®(XOSPATA®,富马酸吉瑞替尼片)用于治疗采用经充分验证的检测方法检测到携带FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)突变的复发性或难治性急性髓系白血病(AML)成人患者。吉瑞替尼于2020年7月获得NMPA的优先审评资格,并在2020年11月被列入第三批临床急需境外新药名单,在加速通道下获得批准。

吉瑞替尼是一款FLT3抑制剂,对FLT3内部串联重复(FLT3-ITD)和FLT3酪氨酸激酶结构域(FLT3-TKD)有显著抑制作用。FLT3-ITD突变影响约30%的AML患者,比野生型FLT3有更高的复发风险且整体生存期更短;FLT3-TKD突变则影响约7%的AML患者。

该药由安斯泰来与Kotobuki通过研究合作发现,安斯泰来拥有在全球开发、制造和商业化推广吉瑞替尼的独占权利。吉瑞替尼已在美国、日本、欧盟部分国家以及其他国家和地区上市,用于治疗携带FLT3突变的复发性或难治性AML成年患者。

此次批准是基于三期临床试验ADMIRAL(NCT02421939)的结果。这是一项全球多中心开放性随机对照研究,用于比较吉瑞替尼与挽救性化疗在复发性或难治性FLT3突变AML成人患者中的疗效。试验的主要复合终点为总生存期(OS)和伴完全或部分血液学恢复的完全缓解率,OS为最终分析时的主要终点。

研究最终纳入371例血液或骨髓检测到FLT3突变的复发或难治性AML患者。受试者以2:1比例随机分配,分别接受吉瑞替尼(120 mg)或挽救性化疗。与挽救性化疗相比,吉瑞替尼可显著延长OS。接受吉瑞替尼的患者中位OS为9.3个月,而接受挽救性化疗患者为5.6个月(HR=0.64 [95% CI 0.49, 0.83], P=0.0004)。

额外的中国患者药代动力学数据来自正在进行的三期临床试验COMMODORE(NCT03182244)。这是一项多中心开放性随机对照研究,用于比较吉瑞替尼与挽救性化疗在复发性或难治性FLT3突变AML成人患者中的疗效。试验的主要终点为OS,另外也将比较吉瑞替尼与挽救性化疗的无事件生存(EFS)和完全缓解率,以评估安全性并判断整体有效性。受试者以1:1比例随机分配,分别接受吉瑞替尼(120 mg)或挽救性化疗。

吉瑞替尼的安全性在319名每日接受至少一剂120 mg吉瑞替尼,且携带FLT3突变的复发性或难治性AML患者中评估。吉瑞替尼导致的所有等级最常见不良反应(发生率≥10%)为丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高(25.4%)、天冬氨酸氨基转氨酶(AST)升高(24.5%)、贫血(20.1%)、血小板减少症(13.5%)、中性粒细胞减少性发热(12.5%)、血小板计数减少(12.2%)、腹泻(12.2%)、恶心(11.3%)、血碱性磷酸酶升高(11%)、疲乏(10.3%)、白细胞计数减少(10%),以及血肌酸磷酸激酶升高(10%)。接受吉瑞替尼的患者中,发生了一例致命的不良反应分化综合征。最常见的严重不良反应(发生率≥3%)为中性粒细胞减少性发热(7.5%)、ALT升高(3.4%),以及AST升高(3.1%)。其他具有临床意义的严重不良反应,包括心电图QT间期延长(0.9%)以及可逆性后部脑病综合征(0.3%)。

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关键词:
吉瑞替尼,抑制剂,患者,化疗

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