电针三叉神经刺激加体针治疗乳腺癌化疗所致的认知障碍:一项评估者-参与者双盲，随机对照试验

背景：  尽管各种化疗药物的发展极大地改善了癌症患者的临床结果和生存率，但也产生了很多副作用，包括化疗引起的认知障碍，即化疗脑。由于过去20年癌症存活人数的增加，化疗脑越来越受到关注。大量研究表明，化疗可导致急性和长期的治疗后认知障碍，通常表现为记忆力下降、健忘、学习困难、注意力不集中以及多任务和组织的协调困难。据报道，超过75%的癌症患者在化疗期间出现急性认知症状，其中17%-34%的患者有长期的治疗后认知障碍，可持续长达10年。乳腺癌患者表现出更高的治疗后认知障碍患病率。文献报道的化疗脑症状的严重程度是多变的，从轻微到严重。化疗脑已经成为影响存活者生活质量的显著问题。虽然已经测试了一些药理学和认知的方法，但是还没有有效的干预措施来预防和治疗化疗脑。 作为一种古老的治疗技术，针灸疗法已经越来越多地被引入到癌症相关症状的治疗中。大量证据表明，针灸能有效减少化疗的副作用，包括疼痛、恶心、潮热、疲劳、口干、焦虑、抑郁和睡眠障碍。针灸也有利于改善轻度认知障碍(MCI)，痴呆患者和各种动物模型发生的认知功能障碍。最近，经皮三叉神经刺激已被证实在治疗抑郁症、癫痫和注意力缺陷/多动障碍(ADHD)方面有效。然后，我们开发了一种新的针灸模式，称为电针三叉神经刺激(EA/TNS)，对由三叉神经的眼支（V1）支配的前额穴位进行电刺激。我们已经证明了EA/TNS治疗中风后认知障碍、抑郁、失眠和强迫症的有效性和益处。因此，有理由假设EA/TNS和体针(EA/TNS + BA)的结合可以在预防和治疗化疗脑以及其他与癌症和化疗相关的副作用方面产生显著的益处。 为了验证这一假设，本研究旨在确定与对照组（评估者和参与者双盲法，随机对照设计的最小针刺刺激(MAS)）相比，EA/TNS + BA是否能在改善化疗中和化疗后乳腺癌患者的化疗脑和其他相关症状方面产生更好的临床效果。

研究方法:   

1. 1.纳入和排除标准：纳入标准:(1)年龄在18至65岁的中国女性；(2)诊断为I-IIIa期乳腺癌；(3)正在接受化疗或化疗完成后不超过2周。排除标准:(1)癫痫或其他不稳定的医疗状况；(2)过去6个月内的研究药物治疗；(3)过去1年内酗酒或吸毒；(4)严重的针头恐惧症；(5) 心脏起搏器或其他植入体内的电子设备；(6)出血倾向。 

2. 2.随机分组方法和盲法：将符合条件的患者按1:1随机分配到EA/TNS + BA组或MAS组。不同组的分配是由针灸师以部分双盲的方式进行的。 

   3.治疗方法：    

3. 3.1针灸干预：连续8周，每周进行2次针灸治疗。一位参与者的所有针灸治疗都是由同一个针灸师进行的，以消除不同针灸师的偏差。针灸师是由有超过5年的针灸实践经验中医医师(L.L.Y. and C.Y. Y.)进行的。EA/TNS + BA和MAS使用的穴位如图1所示。 （1）EA/TNS + BA组手动刺激以下15个穴位:两侧神门(HT7)、合谷(LI4)、外关(TE5)、足三里(ST36)、丰隆穴(ST40)、三阴交(SP6)，中线为中脘(CV12)、关元(CV4)、水沟(GV26)。同时，对6对前额穴位进行电刺激，正(+)和负(-)电极线连接如下:百会穴(GV20，+)和印堂穴(EX-HN3，-)，左四神聪穴(EX-HN1，-)和头临泣穴(GB15，+)，右四神聪穴(EX-HN1，-)和头临泣穴(GB15，+)，双侧率谷穴(GB8，L+，R-)，双侧太阳穴(EX-HN5，L+，R-)，双侧头维穴(ST8, L+, R-)。这些穴位的确定是基于现代神经生物学原理和传统中医（TCM）理论。 一次性针灸针(直径0.30毫米，长度25-40毫米)垂直或倾斜插入穴位10-30毫米。所有穴位均采用手动针灸，以引起针刺感。对6对额部穴位进行额外的电刺激。机器(型号:ITO ES-360)的输出峰电流和电压分别为6 V和48 mA，恒定波频率为2 Hz，相位持续时间为100 s，持续时间为30分钟。刺激强度调整为病人感觉最舒服的水平。使用低频刺激而非高频是因为它可以以更有利的方式调节大脑的生化反应，从而改善认知功能。电刺激持续30分钟。体针也保留30分钟。 （2）MAS组使用以下6个穴位:双侧通天穴(BL7，L+，R-)，双侧手三里(LI10)，双侧跗阳穴(BL59)。电刺激仅在双侧通天穴(BL17)上进行，参数与上述相同，但强度调整到患者刚开始感觉到刺激的水平。这种控制方案的选择基于以下两个原因:(1)根据中医理论，所用穴位与所治疗的证候无关或相关性较小；(2)使用的穴位数量和电刺激强度保持在患者知道接受主动针灸治疗的最低水平。

4. 
   

3.2化疗和其他疗法：对于正在接受化疗的参与者，他们像往常一样继续接受化疗方案。最常用的方案是含有环磷酰胺的化疗方案。其他治疗，如手术、激素治疗和放疗也照常进行。 4.评估方法：     4.1主要结果使用蒙特利尔认知评估(MoCA)进行测量的，该评估已广泛用于认知障碍的研究。由于MoCA分量表对注意力功能和工作记忆的细微变化不敏感，使用正向和反向数字广度测试作为检测注意力功能和工作记忆的次要结果。此外，EORTC QLQ-C30和BR23 (V3)用于检查乳腺癌患者的生活质量。使用癌症治疗功能评估-乳腺癌(FACT-B)、慢性疾病治疗功能评估(FACIT)、厌食症/恶病质治疗功能评估(FAACT)、癌症治疗功能评估-紫杉烷(FACT-Taxane)和癌症治疗功能评估-生物反应调节剂(FACT-BRM)来测量与治疗相关的功能变化和副作用。这些方法已广泛用于乳腺癌患者。这些功能评估的大多数项目是5分李克特量表的问题。提取评分为“3”(相当高)或更高且两组间在任何评估点发生率均显著不同的功能项目进行统计分析(见下文)。 4.2盲法可信度的评估：在最后一次评估完成后，参与者被问及以下问题:“正如我们告诉您的，您有同等的机会接受EA/TNS + BA或MAS，您认为您接受到哪种治疗？”参与者会回答:“EA/ TNS + BA、MAS或不知道”。 

结果：   

1.参与者的基线特征：在筛查的227名患者中，93名参与者被随机分配到EA/TNS + BA (n = 46) 和MAS组(n = 47)；83人(89.2%)按照方案完成了所有治疗和评估，并被纳入治疗结果分析(图2)。在数据分析中排除了一名被随机分配到EA/TNS + BA组，但在没有基线数据的情况下失去联系的参与者。两组之间的所有基线变量没有差异(表1)。

2.化疗状况：有76.1% (70/92)的参与者在开始时正在接受化疗(表1)。大多数(62.0%，57/92)参与者接受了含有环磷酰胺的方案治疗。两组之间的化疗方案没有观察到显著差异(表2)。

3.疗效：    

 3.1认知变量：表3和图3显示了MoCA、正向和反向数字广度测试分数随时间的变化。线性混合效应模型显示在三个变量，组和时间之间没有显著的相互作用(在MoCA， F = 0.550, P = 0.702; 在正向数字广度测验F = 0.680, P = 0.604；在反向数字广度测试F = 1.350，P = 0.251)。在所有三个变量上观察到显著的时间主效应(F ≥ 4.98，P ≤ 0.0007)。反向数字广度测验(F = 7.030，P = 0.009)存在显著的组主效应，但在MoCA (F = 0.280，P = 0.596)和正向数字广度测试(F = 0.290，P = 0.592)中不存在显著的组主要效应。组间比较进一步显示，在第2周(P = 0.045)和第8周(P = 0.004)(图3C)， EA/TNS + BA组在反向数字跨度测试中有明显更高的分数，效应大小分别为0.53和0.48。

3.2化疗脑的普遍性：基线时，54.3% (50/92)的参与者符合化疗脑标准。在所有测量点，两组之间的化疗脑患病率没有显著差异(表4)。

4.不良反应的发生率：两组之间显著不同的不良反应的发生率总结在表5中。EA/TNS + BA组在第4周报告的腹泻(P = 0.037)、紧张(P = 0.030)、焦虑(P = 0.018)、易怒(P = 0.040)以及头痛(P = 0.042)和耳鸣(P = 0.026)的发生率明显低于MAS组。 EA/TNS + BA组在基线时抱怨难以吃油腻或“重口味”食物的参与者比例明显高于MAS组(P = 0.030)，但在第4周和第8周没有显著差异。 在第4周，与MAS组相比，在EA/TNS + BA组中，有更多的参与者对他们如何处理自己的疾病感到满意，并且他们的家庭成员已经接受了他们的疾病。

5.盲法设计的可信度：在按照方案完成所有评估的83名参与者中，7.2% (6/83)没有回答可信度评估问题，没有任何理由。在对盲法评估做出评估的其余77名参与者中，74% (57/77)不确定他们的治疗分配；27.8% (10/36)在 EA/TNS + BA组的患者和4.9% (2/41)在MAS组的患者认为他们接受了EA/TNS + BA治疗。JBI值为0.79(95%置信区间:0.72至0.87)，表明致盲的成功率很高。 

结论   

总的来说，EA/TNS + BA可能在减少化疗引起的工作记忆障碍以及某些消化系统、神经系统和痛苦相关症状的发生率方面有益。它可以作为乳腺癌患者化疗期间和化疗后的有效干预手段。 

局限性   

首先，这项研究未能发现两组间MoCA和化疗脑患病率的统计学显著差异。这似乎很大程度上是由于MoCA无法检测到的细小的认知退化。延长治疗时间是否会对MoCA产生显著影响值得进一步研究。其次，尽管评估者和参与者实行盲法，可信度评估显示盲法的成功率很高，JBI值为0.79 (95%置信区间:0.72至0.87)，但针灸师对治疗并未实行盲法。针灸师的偏差不能完全排除。第三，与大多数以前的研究相似，本研究中使用的人体穴位的确定基本上基于经验证据。经验性治疗方案导致了针灸方案的巨大差异，以及在试验之间比较治疗结果的困难。最后，在目前的研究中，认知表现仅用MoCA和数字广度测试来衡量。其他量表，如听觉语言学习测验、形状连线测试、动物流畅性测验、波士顿命名测验等，也应该包括在内，以考察未来的其他认知领域。此外，没有生物医学方法，如神经成像脑功能，也应包括在治疗结果的评估中。我们最近的几项研究表明，在动物模型中，化疗脑与小胶质细胞介导的细胞因子、神经炎症和神经可塑性密切相关。进一步探索针灸效应的潜在机制将有助于开发更有效的化疗脑的干预措施。 0                 2

中西合璧述评

该研究中，选择MAS作为对照具有合理性，更好地保持了盲法。 研究的主要发现是，电针三叉神经刺激加体针治疗（EA/TNS + BA）不仅能有效预防化疗相关的认知障碍，而且有利于减少相关的副作用，特别是消化系统、某些神经系统和与应激相关的症状。 在以往的研究中，用于癌症患者治疗的大多数穴位位于躯体上，并且通常仅通过手动操作来刺激。而该研究采用密集的前额和身体穴位的组合，并进一步对前额穴位进行电刺激。前额穴位受三叉神经感觉通路支配，三叉神经感觉通路与脑干网状结构，特别是与中缝核产生5-羟色胺（5-HT）的神经元和蓝斑产生去甲肾上腺素（NA）的神经元有更密切的侧支联系。脑干5-HT和NA神经元系统在针刺调节多种脑功能中起着关键作用，包括处理疼痛、情绪和认知信息。该研究提示，EA/TNS和体针结合，特别是对前额穴位的电刺激，可以通过广泛调节神经化学途径和大脑区域产生长期的叠加甚至协同作用。

译稿：王永强 张玉娇

中西合璧述评：宋建钢

原始文献：

Zhang ZJ, Man SC, Yam LL, Yiu CY, Leung RC, Qin ZS, Chan KS, Lee VHF, Kwong A, Yeung WF, So WKW, Ho LM, Dong YY. Electroacupuncture trigeminal nerve stimulation plus body acupuncture for chemotherapy-induced cognitive impairment in breast cancer patients: An assessor-participant blinded, randomized controlled trial. Brain Behav Immun. 2020 Aug;88:88-96. doi: 10.1016/j.bbi.2020.04.035. Epub 2020 Apr 16. PMID: 32305573.