默沙东公布K药联合Ipilimumab非小细胞肺癌3期结果

2021年1月29日，默沙东公布了3期临床试验KEYNOTE-598的数据，研究评估了KEYTRUDA和ipilimumab（Yervoy®）的组合疗法与KEYTRUDA单药相比，一线治疗无EGFR或ALK基因组肿瘤异常且肿瘤表达PD-L1（肿瘤比例评分[TPS]≥50％）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

研究结果表明，与KEYTRUDA单药相比，联合ipilimumab不能改善总生存期（OS）或无进展生存期（PFS），而且会增加毒性。接受组合疗法的患者中位OS为21.4个月，接受KEYTRUDA单药治疗的患者中位OS为21.9个月（HR=1.08 [95％CI，0.85-1.37]；p=0.74）。另外，组合疗法患者的中位PFS为8.2个月，KEYTRUDA单药治疗患者的中位PFS为8.4个月（HR=1.06 [95％CI，0.86-1.30]；p=0.72）。

2020年11月，基于独立数据监查委员会（DMC）的建议，KEYTRUDA联合ipilimumab的获益/风险情况不支持试验继续进行，因此研究被宣布终止。另外DMC还建议研究中的患者停止ipilimumab/安慰剂治疗。

KEYNOTE-598（NCT03302234）是一项随机、双盲、3期临床试验，双重主要终点为OS和PFS。次要终点包括客观应答率（ORR）、应答持续时间（DOR）和安全性。

研究招募了568名患者，按1：1的比例随机分配接受KEYTRUDA（每三周的第1天静脉注射200 mg，最多35个周期）联合ipilimumab（每六周的第1天静脉注射1 mg/kg，最多18个周期）；或KEYTRUDA（每三周的第1天静脉注射200 mg，最多35个周期）作为单药疗法。

研究的非约束性无效标准基于限制性平均生存时间（RMST），这是一种在固定时间点估计生存曲线下面积的替代性结局指标。预设的标准是在最长观察时间联合疗法与KEYTRUDA单药疗法的RMST差异≤0.2，随访24个月时≤0.1。

到数据截止日，研究的中位随访时间为20.6个月。结果显示，接受联合疗法的患者中位OS为21.4个月（n=284），接受KEYTRUDA单药治疗的患者（n=284）为21.9个月（HR=1.08 [95％CI，0.85-1.37]；p=0.74）。联合疗法与KEYTRUDA单药治疗在最长观察时间的RMST差异为-0.56，24个月时为-0.52，符合试验的无效标准，确认联合疗法的获益/风险情况不支持继续进行研究。

此外，接受联合疗法的患者中位PFS为8.2个月，接受KEYTRUDA单药治疗的患者为8.4个月（HR=1.06 [95％CI，0.86-1.30]；p=0.72）。两组中ORR均为45.4％；接受组合疗法的患者中位DOR为16.1个月，而接受KEYTRUDA单药治疗的患者为17.3个月。

研究未观察到KEYTRUDA单药疗法新的安全性信号。联合治疗组中76.2％的患者发生治疗相关不良事件（TRAEs），KEYTRUDA单药治疗组为68.3％。这些TRAEs中，两组中3-5级的分别为35.1％和19.6％，严重的分别为27.7％和13.9％，导致ipilimumab或安慰剂停用的分别为6.0％和3.2％，导致两种药物均停用的分别为19.1％和7.5％，导致死亡的分别为2.5％和0.0％。

此外，接受联合疗法的患者中有44.7％发生免疫相关不良事件（AEs）和输注反应，KEYTRUDA单药治疗组为32.4％。这些免疫相关AE中，两组中3-5级的分别为20.2％和7.8％，严重的分别为19.1％和7.1％，导致ipiplimumab或安慰剂停用的分别为1.8％vs.1.1％，导致两种药物均停用的分别为12.1％和4.3％，导致死亡的分别为2.1％和0.0％。

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