肌松药在ARDS患者中的应用

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是一种急性、弥漫性的炎症性肺损伤，为常见的危及人类健康的呼吸危重症之一。机械通气是救治ARDS患者的关键医疗措施，合理的机械通气治疗策略可以显著降低病死率。期间神经肌肉阻滞剂（NMBA）的使用是否能改善机械通气ARDS 患者的临床转归仍不确切。本文基于病理生理学概念和临床研究数据，对ARDS患者机械通气过程中NMBA的作用进行综述。

NMBAs的药理学

运动神经末稍的突触前膜释放乙酰胆碱(ACh)，与运动终板的突触后膜烟碱型乙酰胆碱受体(AChRs)结合后，增加膜通透性，降低膜电位，达到阈电位时，动作电位传播，引起骨骼肌细胞收缩。NMBA作用于AChRs阻断神经肌肉传导从而引起骨骼肌松弛。根据NMBA的作用机理和化学结构分为去极化和非去极化NMBA。琥珀胆碱是唯一一种去极化肌松药，不用于连续输注。根据结构将非去极化肌松剂分为苄基异喹啉类（阿曲库铵、顺阿曲库铵、米库氯铵）和氨基甾体类（罗库溴铵、维库溴铵、泮库溴铵）。氨基甾体类在肝肾代谢，当肝肾衰竭，易发生蓄积，引发肌肉疾病。苄基异喹啉类由血浆胆碱酯酶代谢成无活性的化合物，胆碱酯酶活性主要受温度和pH值影响，肝肾功能衰竭的重症患者使用此类肌松药，不易发生蓄积。泮库溴铵是临床上最早引入的氨基甾体类药，作用于毒蕈碱受体，会产生阿托品样的心脏效应(迷走神经阻滞至心动过速)。阿曲库铵和顺式阿曲库铵是中效的NMBA，通过非特异性血浆胆碱酯酶水解以及不依赖于肝功能的Hofmann消除，是连续输注的首选药物，是合并肝肾功能障碍重症患者的优选药物；顺式阿曲库铵是阿曲库铵的异构体，药效增加四倍，无组胺释放（表1：苄基异喹啉类药物与其他NMBAs药物的比较）。危重患者根据适应症及合并症合理选择NMBA。

NMBAs对ARDS患者的效果

中重度ARDS急性期使用NMBAs改善预后的病理生理学假说如下：

降低自主呼吸与呼吸机不同步，更好地适应保护性通气

通过限制吸气时间和抑制主动呼气更好地调控潮气量，从而降低气道压、肺容量和肺不张；NMBAs则通过抑制自主呼气来限制与深吸气相关的跨肺压的增高和大幅度波动，避免呼气衰竭。深呼气末产生负的跨肺压（当胸膜压力高于PEEP时）并导致肺泡塌陷；NMBAs通过减少肺血流量、降低肺泡毛细血管通透性，防止肺泡塌陷并维持PEEP。NMBAs防止呼吸叠加，即患者与呼吸机之间的相互作用，连续的呼吸机吸气周期与患者的呼气不同步，通常是由于吸气肌提前出现在呼吸机呼气阶段。尽管呼吸机设置符合肺保护策略，但呼吸叠加仍可导致机体长期处于潜在损害和隐匿性高潮气量。NMBAs通过消除呼吸叠加不同步性，保证预期的低潮气量通气。用力吸气在临床上无法检测，常与未诊断的反向触发相关（呼吸机发出的呼吸而触发膈肌收缩引起自主呼吸），即使在深度镇静的非受试者中也可能频繁发生。研究表明，不同步性与ICU、院内死亡率呈正相关。呼吸肌松弛状态下控制性通气可以提高对允许性高碳酸血症的耐受性。

降低耗氧量

研究表明，NMBAs通过消除肌肉活动（特别是呼吸肌）、改善全身氧合来减少耗氧量，从而降低需氧量和心输出量，增加混合静脉血氧分压和动脉血氧分压。通过神经肌肉松弛减少机械通气时呼吸做功显著减少全身耗氧量（据报道减少25%），并将血流重新分配到内脏和其他微血管床。NMBAs减少耗氧量，降低呼吸需求，有助于减少分钟通气量和患者过度通气引起的呼吸机相关性肺损伤（VILI）；降低心输出量则减少肺血管收缩引起的VILI。

增加胸肺顺应性和功能残气量、更好的分配潮气量

NMBAs提高胸壁顺应性，联合使用PEEP减少肺内分流，使肺灌注分布更均匀；降低肺依赖区肺不张；避免或限制高顺应性区域的肺过度扩张，促进低顺应性区域的肺复张。

抗炎作用

据报道，接受顺式阿曲库铵治疗的患者肺部和血浆中原发性促炎因子的水平降低，表明NMBAs具有“抗炎”作用，其可能与减少VILI从而减轻炎症反应或顺式阿曲库铵的直接“抗炎”作用相关。

NMBAs的生物学效应

NMBA具有多种潜在的生物学效应如：在中重度ARDS患者中，NMBAs的使用可以降低局部或全身炎症、上皮功能障碍及内皮损伤相关生物标志物（如IL-8、表面活性物质蛋白D和血管性血友病因子）。

顺式阿曲库铵直接抗炎作用是基于其作用于分布在上皮细胞、内皮细胞、白细胞和成纤维细胞的α1烟碱型受体(nAChRα1)。在肺脏中，nAChRα1信号选择性作用于中性粒细胞上尿激酶受体，促使炎性细胞因子（如IL-1α、TNF-α和巨噬细胞炎性蛋白-2）的释放。已有研究验证NMBAs通过阻断上皮细胞、内皮细胞和白细胞上nAChRα1受体介导的抗炎作用对生物创伤产生保护作用的假设。尽管如此，仍需权衡顺式阿曲库铵的直接抗炎作用与长期使用大量镇静剂和NMBAs引起的肌肉萎缩和虚弱的临床价值。

ARDS中自主呼吸的风险

与机械通气相比，在通气患者中维持生理性呼吸肌活动被认为是有益的，包括改善肺泡复张、增加心输出量、增加重要器官的血流量、预防外周肌肉萎缩和降低膈肌废用性萎缩的风险。然而，越来越多的证据已经直接或间接证明，在急性呼吸衰竭的非插管患者、ARDS患者、严重脓毒症患者、ECMO下的ARDS患者和ARDS儿科患者中自主呼吸的风险。自主呼吸加重肺损伤，特别是在自发呼吸剧烈和/或肺损伤严重时，称为自发性肺损伤（P-SILI）。自主呼吸危害的几个可能机制如下：(1)整体和局部肺组织过度膨胀，(2)肺灌注增加，(3)患者-呼吸机不同步，(4)呼气肌运动障碍（图1）。首先，剧烈的自主呼吸通过降低胸膜压力，增加潮气量（即，整体过度膨胀）从而增加整体跨肺压。尽管潮气量有限，但剧烈的自主呼吸通过从其他肺区（称为Pendelluft现象）或直接从气管中抽吸气体，在“实性”肺不张中，膈肌收缩后吸气负压未传递，局限于首先产生吸气负压的依赖性肺区域，增加局部肺应激和依赖性肺区损伤（即局部过度膨胀）。其次，积极的自发用力通过降低胸膜压力增加跨肺血管的透壁压力（即胸腔内血管的净扩张压力），增加肺灌注，引起肺水肿。第三，已知高的呼吸用力与呼吸叠加相关。呼吸叠加即，连续两次吸气之间间隔较短的呼气时间，由于输送的潮气量增加，可能引起肺损伤。第四，在剧烈的自主呼吸过程中，膈肌向头侧移动（迅速呼气），尽管使用PEEP，但呼气跨肺压下降导致依赖肺区塌陷。最后，机械通气期间强烈的自主呼吸不仅对肺有损害，对膈肌也有损害。最新提出了膈肌保护通气的概念，作为除肺保护通气以外的补充策略。   

神经肌肉阻滞剂和安全性问题

重症监护病房获得性虚弱

肌无力、危重症长期后遗症，影响了约三分之二的ICU幸存者。这种神经系统并发症通常与长期机械通气、延长ICU和住院时间具有正相关。全身炎症、代谢紊乱等引起危重疾病相关的神经肌病，首次描述ICU获得性神经肌无力是重度哮喘患者接受高剂量皮质类固醇和神经肌肉阻滞治疗。筒箭毒碱和非去极化NMBAs可导致长时间肌无力。大多数非去极化NMBAs通过肾脏和肝脏清除，所以肝肾功能不全患者发生持续性肌无力的风险更高。NMBAs的血浆清除率与药物输注的持续时间与联合使用氨基糖苷类或皮质类固醇相关。由于顺式阿曲库铵通过Hofmann消除，所以在两项大型RCTs中其并不增加ICU相关虚弱。

长期肌松药的使用导致Ach代谢和/或Ach受体功能失调，使对Ach不敏感的受体亚型上调，尤其使用皮质类固醇、缺血、酸中毒或电解质紊乱的情况下，神经肌肉接头的长期阻滞可能导致肌肉萎缩。肌病是暴露于皮质类固醇的常见并发症，尤其是氟化衍生物（如地塞米松）。由于非去极化肌松药同样作用于皮质类固醇受体（如泮库溴铵）所以增强皮质类固醇毒性。因此，高剂量氟化皮质类固醇和长期给予非去极化、长效NMBA的患者也更易发生。目前使用短效NMBAs和低剂量皮质类固醇，可能降低肌无力的风险。对16项观察性研究的系统综述和荟萃分析表明，NMBAs给药可能与危重疾病相关性神经肌病的风险增加无关。在实际中，与神经肌肉阻滞本身相比，制动的持续时间、器官功能障碍的严重程度、代谢和电解质紊乱以及伴随使用其他改变神经肌肉功能的药物可能对触发ICU获得性肌病（或无力）更为重要。一项顺式阿曲库铵治疗ARDS的研究中，尽管高比例的患者接受皮质类固醇，但未发现急性四肢瘫痪性肌病结果。

尽管如此，在常规情况下，不应联合使用氟化皮质类固醇和非去极化NMBAs。我们建议使用氢化可的松，剂量不超过每天300 mg，神经肌肉阻滞的持续时间应尽可能缩短（理想情况下小于48h）。避免危重疾病相关神经肌病的所有其他危险因素——例如，维持正常的葡萄糖、pH值和电解质水平，避免使用氨基糖苷类，加强患者及时的被动和主动运动。

呼吸机相关性肺炎(VAP)

尚未证实NMBAs可增加VAP的风险。ACURASYS的补充研究显示，NMBAs与细菌性VAP的较高发生率无关。

压疮

在一项评价500余例ICU长期住院的2-4级压疮发生率的前瞻性描述性研究中，压疮发生与NMBAs无关。在接受NMBAs的深度镇静患者中，需要谨慎的日常眼部保护预防角膜溃疡的风险。

NMBAs的管理监测

监测神经肌肉阻滞深度旨在确保麻醉患者中使用最低NMBAs剂量达到目标肌肉松弛状态（这可以限制ICU获得性肌无力的发展），且避免拔管后有害的神经肌肉阻滞残留作用。多项研究表明，监测神经肌肉阻滞深度，可以减少NMBAs用量、降低持续性神经肌无力发生率。神经肌肉阻滞时除了监测是否有足够的镇静和镇痛外，还应通过反复的临床和定性来评估。基于骨骼肌运动观察、呼吸运动或患者-呼吸机不同步检测的临床评价必须结合定性方法来评估神经肌肉阻滞。TOF仍然是ICU患者可用的最简单和最可靠的方法：每0.5s、频率2hz对非瘫痪肢体的尺神经（胫后神经频率较低）或面神经施加4次(TOF)超大电脉冲，产生4次可见的肌肉抽搐，通过比较第4次抽搐与第1次抽搐的强度（TOF比值）来评价抽搐反应的下降。低体温、外周水肿或电极定位不正确影响TOF的测量。定量神经肌肉监测（例如肌动图或加速肌动图）并不常规用于ICU患者。

在监测NMBAs治疗时，临床医生必须意识到与膈肌相比，恢复较早的中央肌肉（膈肌）和外周肌肉（拇展肌）对NMBAs的反应时程存在差异。根据临床情况，医生可以使用尺骨或面部部位，以达到0、1或2次抽搐的TOF目标，或TOF比值超过0.9。面部或尺骨部位似乎足以评估膈肌松弛的深度，尤其是在ARDS患者中。

接受NMBAs患者的镇静监测

脑电双频指数(BIS)监测是一种无创脑电监测方法，可预防全身麻醉患者的术中知晓（AWR），维持BIS值在40-60之间可将AWR的风险降至最低。尽管危重症相关性脑病患者的BIS读数存在差异、ICU环境中其他仪器电磁场可能影响BIS读数，目前ICU中机械通气接受NMBAs治疗患者采用BIS监测镇静深度越来越多。在临床中，使用BIS监测下镇静剂使用量减少。值得注意的是，在使用镇静深度监测预防长期神经认知障碍（如焦虑或创伤后应激障碍）时，要预防镇静不足的风险。有研究提示在神经肌肉阻滞下未用镇静剂的志愿者其BIS值下降，因此需仔细解读BIS值。如果未用BIS监测镇静深度，应在NMBA使用前达到目标镇静深度，然后按照说明书剂量持续输注。在NMBA的RCTs中指出，由于NMBA具有快速耐药性仅限于48h输注，需联合使用镇静深度监测延长NMBA的输注。

接受NMBA治疗的ARDS患者预后

有七项对中重度ARDS患者输注NMBA的RCT研究(表2)，其中两项最大的RCT（ROSE研究、ACURASYS研究）评估NMBAs在ARDS中的作用结果是相互矛盾的，原由在纳入对象入组时间、通气和非通气策略、最初的ARDS严重程度方面存在显著差异，因此，研究设计和方法上的差异可能导致报告死亡率的差异，其结果影响NMBAs在临床中的使用。在ACURASYS研究中（第一个多中心随机对照试验），接受NMBAs治疗48h患者PaO2/FiO2比值显著提高、改善氧合、降低平台压、FiO2、PEEP、明显降低死亡率。与安慰剂相比，包括顺式阿曲库铵在内的NMBAs治疗组改善患者90天存活率。28天死亡率在顺式阿曲库铵组为23.7%，安慰剂为33.3%(p=0.05)。顺式阿曲库铵组主要降低PaO2/FiO2比值<120 mmHg患者的死亡率；在治疗的前28天，顺式阿曲库铵组的无呼吸机天数明显多于安慰剂组。NMBAs组患者的气压伤发生率低。在ROSE研究中重度ARDS患者早期轻度镇静联合使用顺式阿曲库铵中，采用PEATAL(急性肺损伤的预防和早期治疗)工作再次评估NMBAS对死亡率的有益影响，研究终点是第90天任何原因导致的住院死亡率；住院死亡率和第90天时无呼吸机天数两组间均无差异；NMBAs既不能改善氧合，也不能降低气胸的发生率，反而与严重的心血管不良事件发生相关。引起ACURASYS和ROSE研究结果不同的原因如下：首先，ROSE比ACURASYS更早纳入患者(时间中位数分别为8h和16h)，短短几小时因PaO2/FiO2比值而影响研究对象的纳入。第二，ROSE组（17.1%）比ACURASYS组（4.3%）更多的患者在入组前被排除，其实他们已经接受了NMBA治疗，而且一些人可能受益于神经肌肉阻滞。第三，两项研究中采用不同策略的PEEP：ROSE研究采用高PEEP，ACURASYS研究采用适中PEEP，已有研究高PEEP和肺复张方法恶化预后，这些PEEP策略的差异至少可以部分解释ROSE和ACURASYS研究之间的差异。第四，镇静程程度不同，ROSE研究采用轻度镇静、ACURASYS研究采用重度镇静。在两项研究中，PEEP和镇静程度的差异可能会影响对照组和干预组呼吸机相关性肺炎，反应了ARDS患者呼吸、镇静、NMBAs和呼吸机管理之间的复杂相互作用。另一个主要区别在ROSE研究中俯卧位使用率较低（ROSE为16％，ACURASYS为29％），并且快速改变通气模式，而在ACURASYS中允许自主呼吸和脱机方案。总体而言，这些方面可能解释了ACURASYS和ROSE在NMBA组中死亡率差异(90天的死亡率分别为31.6%和42.5%)的原因；这两项研究中对照组死亡率之间无差异。三项荟萃分析显示，接受NMBAs治疗的患者早期(21至28天)死亡率和晚期(90天或ICU)死亡率均降低，改善早期氧合，较低气压伤、且不影响ICU获得性虚弱的发生。使用NMBAs治疗同时合理使用PEEP、俯卧位和尽早实施自主呼吸可能会改善预后。

ARDS患者的部分神经肌肉阻滞

ARDS患者在高碳酸血症、低氧血症、炎症时呼吸肌过度驱动引起自发性肺损伤（P-SILI），持久剧烈的膈肌运动可致膈肌损伤。完全神经肌肉阻滞的缺点包括膈肌萎缩，制动导致外周骨骼肌萎缩及镇静药剂量的增加。因此，滴定性膈肌运动替代完全性膈肌松弛以维持正常生理运动。低剂量 NMBAs（“部分神经肌肉阻滞”）阻滞只会降低呼吸肌力而不会降低呼吸驱动力，能够在降低呼吸肌力同时维持自主呼吸。在一项对中度ARDS伴高呼吸驱动患者研究中，评估部分神经肌肉阻滞在压力支持通气患者中的可行性。严密滴定罗库溴铵使潮气量从9.3±0.6ml/kg降至5.6±0.2 ml/kg，（符合肺保护性通气标准），但潮气量减少所导致的分钟通气量下降不能完全由增加呼吸频率来代偿；因此，患者出现轻度呼吸性酸中毒并伴有部分神经肌肉阻滞。罗库溴铵滴定法，使跨膈压降低至±5.0cmH2O，在健康受试者潮式呼吸过程中膈肌活动在生理范围之内。尽管该策略仅在高度选择的患者中应用了2小时，但它表明部分神经肌肉阻滞是一种可以为高呼吸驱动患者提供肺和膈肌保护性通气的可行且安全的策略。但有待进一步临床研究，以确保通气患者长时间的部分神经肌肉阻滞的安全性和有效性。

结论与展望

NMBAs药物治疗不应该常规应用于所有中重度ARDS患者，而应在适当的时间针对合适的患者进行制定，以评估其疗效（图2）。

需要更多研究来调整NMBAs在ARDS患者中的使用。首先，所有RCTs 中均使用顺式阿曲库铵，观察结果并不适用于所有NMBAs。其次，需要根据患者的情况，对治疗的反应来评估最佳输注时间。在病情迅速改善的病例中，24h的肌松足够。相比之下，一些重度ARDS患者（包括需要ECMO并具有持续高呼吸驱动和/或俯卧位患者）中，通常需要更长的时间。第三，对于无中重度低氧血症但跨肺压波动较大的患者，NMBAs 对呼吸系统力学的改善作用值得进一步探讨。部分神经肌肉阻滞是一种有前途的策略但需要进一步的临床评估。