2020WCLC丨肺癌,靶向治疗最新进展汇总

2021
02/02

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全文概要

EGFR突变

  III期治疗模式

1. REFRACT研究:LA-NSCLC一线使用RT+TKI±化疗与更优的PFS和OS相关

2. KINDLE研究:EGFR(±),同步化放疗后续Durvalumab

  早期辅助治疗

3. 一项研究:EGFR阳性早期患者,手术和辅助化疗后复发率依然很高

4. ADAURA研究:无论是否行辅助化疗,奥希替尼均有显著的DFS获益

5. EVIDENCE研究:埃克替尼 vs 辅助化疗,DFS为46.95 vs 22.11个月

  晚期靶向治疗

    T790M阳性

6. NEJ032A研究:奥希替尼 vs 奥希替尼 +化疗,PFS为15.8 vs 14.6个月

    奥希替尼耐药

7. RET阳性:奥希替尼 + LOXO-292,ORR为50%

8. MET扩增:沃利替尼+奥希替尼,ORR最高可达62-65%

9. HER3阳性:U3-1402,ORR为25%,DCR为70%

    HER2阳性

10. Destiny-lung 01研究:DS-8201HER2突变疗效优于HER2过表达

11. HER2突变:吡咯替尼+阿帕替尼,DCR高达100%

12. ZENITH20研究:波齐替尼在经治HER2 ex20ins中,ORR 35.1%

    EGFR 20ins

13. EXCLAIM研究:TAK-788后线治疗,PFS达7.3个月

14. CHRYSALIS研究:Amivantamab,ORR高达40%

    EGFR 18外显子突变

15. SUMMIT研究:来那替尼最佳ORR达60%

ALK融合

16. eXalt3研究:恩沙替尼 vs 克唑替尼,PFS为31.3 vs 12.7个月

17. ASCEND-8研究(全球数据):塞瑞替尼450mg随餐服用,ORR为75.3%

18. 阿来替尼(中国数据):ORR为89.7%,CNS转移ORR高达95.6%

ROS1/NTRK融合

19. 拉罗替尼-NTRK:ORR为77%;CNS转移ORR为71%

20. TRIDENT-1研究:Repotrectinib治疗ROS1/NTRK患者疗效显著

MET 14外显子跳跃突变

21. VISION研究:Tepotinib,ORR为45.2%

RET融合

22. ARROW研究(中国亚组):BLU-66,ORR达到56.3%

23. LIBRETTO-001研究(东亚数据):LOXO-292,ORR为60%

KRAS G12C突变

24. CodeBreak 100研究:AMG510,ORR为37.10%

TROR-2阳性

25. TROPION-PanTumor01研究:DS-1062,PFS最高为8.2个月

二线化疗

26. J-AXEL研究:nab-紫杉醇 vs 多西他赛,OS为16.2 vs 13.6月

EGFR突变

III期治疗模式

REFRACT研究
REFRACT研究:EGFR突变、LA-NSCLC最佳治疗模式,一线使用RT+TKI±化疗与更优的PFS和OS相关,但需前瞻性研究的进一步验证。  
 

无法切除、EGFR突变阳性的局部晚期非小细胞肺癌(LA-NSCLC)患者的治疗模式数据缺乏,中国的研究人员利用中国12家大型癌症学术机构的数据进行了集中回顾性分析(REFRACT研究),以填补这一证据空白。2012年至2018年期间,REFRACT研究纳入2137例进行EGFR突变分型的局部晚期肺腺癌患者,EGFR突变患者占24.1%(516例),其中,85.3%患者(440例)患者有足够数据并可进行随访而纳入疗效分析。

根据初次治疗方案对患者进行分组:1)RT+TKI组:放疗(RT)+EGFR-TKI±化疗(CT);2)CRT组:同步放化疗;3)EGFR-TKI组:仅接受EGFR TKI直至疾病进展。CRT组104例(23.6%)患者,RT+TKI组105例(23.9%),EGFR-TKI组231例(52.5%)。从患者确诊日期开始计算无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。研究采取拟处理概率加权法(IPTW)平衡潜在混杂因素,包括年龄、性别、吸烟状况、AJCC分期、PET-CT分期和EGFR突变类型。

研究结果:与CRT相比,RT+TKI与PFS改善相关(HR=0.42,P<0.001)。与TKI相比,RT+TKI与PFS改善相关(HR=0.65,P=0.008)。与CRT 相比,RT+TKI也与OS改善相关(HR=0.60,P=0.045),RT+TKI组的OS略优于TKI组(HR=0.67,P=0.12)。

研究结论:在EGFR突变不可切除局部晚期NSCLC患者中,一线使用RT+TKI±化疗与更优的PFS和OS相关,但需前瞻性研究的进一步验证。

KINDLE研究

KINDLE研究,III期EGFR非小细胞肺癌的全球真实数据显示,不论EGFR突变状态如何,同步化放疗后续Durvalumab是目前不可切除的III期NSCLC的标准治疗方案。

EGFR-TKI在III期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的作用还未确定,多国观察性、非干预研究KINDLE针对现实世界中的TKI治疗和治疗结果进行分析。KINDLE研究纳入三个地区3148名III期NSCLC患者的资料:亚洲(n=1873)、中东和北非(n=1045)和拉丁美洲(n=230),这些患者在2013年1月1日~2017年12月31日期间接受EGFR突变检测和/或TKI治疗。

1114例患者(35.4%)接受了EGFR突变检测(亚洲46.2%,中东和北非16.7%,洛杉矶32.1%),31.7%的检测患者发现EGFR突变(亚洲34.3%,中东和北非地区20.0%,拉美地区28.4%)。患者接受了5种包含TKI的起始治疗方案:①TKIs单药治疗;②TKI联合放疗;③TKI联合化疗;④TKI联合化疗、免疫治疗(IO);⑤TKI联合放疗、免疫治疗;另外两种含TKI方案用于后续治疗:①TKI联合IO;②TKI联合放疗和化疗。

研究结果:EGFR突变型III期NSCLC患者(n=68)TKI单药起始治疗,而不接受放疗:中位无进展生存期(PFS)为10.6个月(95% CI: 7.5-13.4),中位总生存期(OS)为25.4个月(95% CI:21.6-34.9);

不可切除III期NSCLC患者(n=37)接受cCRT,EGFRm患者的中位PFS为10.5个月(5.1-16.2),中位OS为48.0个月(47.2-NC),与EGFR野生型患者(n=145)相似(中位PFS10.8个月[8.5-12.7],中位OS为40.6个月[25.6-51.2]);

不可切除III期EGFRm NSCLC患者(n=34)接受TKIs初始单药治疗:中位PFS和OS分别为14.6个月(8.0-18.5)和24.4个月(15.4-34.9)。

研究结论:不论EGFR突变状态如何,同步化放疗后续Durvalumab是目前不可切除的III期NSCLC的标准治疗方案。KINDLE研究表明,在现实世界中,只有少数III期NSCLC患者接受了EGFR突变检测,而EGFR突变NSCLC患者接受的治疗各种各样。不可切除EGFR突变患者与EGFR野生型患者接受cCRT(concurrentchemoradiotherapy)治疗的预后相似。不可切除EGFR突变非小细胞肺癌患者在初始单药治疗时接受TKI而不接受放射治疗,其OS比接受cCRT治疗患者的OS更差。正在进行的LAURA研究(NCT03521154)将有助于明确TKIs在经cCRT治疗的EGFRmIII期NSCLC中的作用。

早期辅助治疗

一项研究

EGFR阳性早期非小细胞肺癌,手术和辅助化疗后复发率依然很高

这项研究纳入2010年1月1日~2018年6月30日在新加坡国家癌症中心手术的IA-IIIA期EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者。研究纳入的396例患者,诊断时中位年龄为64岁,63.6%为女性,80.6%为不吸烟者。IA期占42.2%,IB期23.2%,II期15.6%,3A期18.7%。外显子19缺失突变占48.7%,L858R为37.9%。376例患者(94.9%)行肺叶切除术,其中88.9%的患者完全切除。队列中腺癌占98.5%,其中腺泡亚型居多(61.9%)。大部分II期(53.2%)和III期(73.0%)患者接受了辅助化疗。8.6%的患者术后接受放疗。经过46个月的中位随访:

研究结果:

1)168名患者(42.4%)疾病复发,其中41.7%的患者接受了全身辅助治疗,8.9%患者接受了新辅助治疗,中位复发时间为17个月;

2)2年DFS率:I期患者为79.6%,II期为57.3%,III期为47.1%;

3)在分析时,有94例患者死亡,62.8%归因于非小细胞肺癌;

4)254例至少随访3年的患者中有120例复发:IA期患者中占21.0%,IB期23.9%,II期38.7%,IIIA期52.7%;

5)在疾病复发部位方面,32.1%为局部复发,23.2%为颅内复发。肺是最常见的远处转移部位(47.6%),其次是胸膜(20.8%)和骨(17.3%);

6)针对预先选定的无复发生存期(RFS)可能相关的临床、病理和分子特征进行外显子和RNA测序显示:RHPN2突变、CTNBB1突变、微乳头亚型和人类白细胞抗原杂合性缺失是负向预后特征。

研究结论:尽管已接受根治性切除和辅助化疗,EGFR突变早期非小细胞肺癌的复发率仍然很高,甚至在IA期患者也是如此。这项研究中2年RFS与ADAURA研究对照组的数据相当,几乎有四分之一的患者出现颅内复发。这项探索性分析强调了除了临床特征,分子特征可作为风险分层的补充。需要进一步的研究来阐明早期EGFR突变NSCLC的个体化监测和辅助治疗策略。

ADAURA研究

NEJM丨肺癌,奥希替尼术后辅助治疗降低83%复发风险

ADAURA研究是一项随机对照Ⅲ期临床研究,探索了奥希替尼作为辅助治疗方案用于接受完整肿瘤切除的ⅠB-ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC患者的获益。ADAURA研究在2020ESMO大会上公布最新结果,并同步发表于《N Engl J Med》。结果显示,在470例II-IIIA期NSCLC患者中,两组无病生存期(DFS)中位随访时间分别为22.1个月和14.9个月时,与安慰剂相比,奥希替尼使II-IIIA期患者的中位DFS显著延长,两组的中位DFS分别为未达到和19.6个月(P<0.001,HR=0.17),降低了83%的疾病复发或死亡风险。

 

II-IIIA期患者DFS

 

总人群DFS

总人群(IB-IIIA,682例)中,奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组,分别为未达到和27.5个月(HR=0.20,P<0.001)。两组的2年DFS率分别为89% vs 52%。

本次大会公布的是ADAURA研究的一个探索性分析结果 即既往是否术后辅助化疗对研究结果的影响分析。
在ITT人群中,无论既往是否使用辅助化疗,后续继续使用辅助奥希替尼均有显著的DFS获益。同样的,在IB期、II期和IIIA期患者,均观察到:无论既往是否使用辅助化疗,后续继续使用辅助奥希替尼均有显著的DFS获益。
 
 

在IB期患者中,既往使用过辅助化疗患者的DFS HR值无法计算。既往未使用过辅助化疗而直接使用辅助奥希替尼或安慰剂患者的中位DFS分别为未达到和未达到,HR值为0.38(95% CI 0.15-0.88)。也就是说:对于EGFR突变阳性完全切除的IB期NSCLC患者,相比安慰剂,使用奥希替尼有显著的DFS获益,这也是EGFR-TKI在完全切除的IB期NSCLC患者中,首次观察到具有统计学意义的阳性结果。

在II期和IIIA期患者中,无论既往是否使用辅助化疗,均观察到后续继续使用辅助奥希替尼有显著的DFS获益。但值得注意的是,II期既往接受过辅助化疗患者的DFS HR值相比既往未接受过辅助化疗患者的DFS HR更低,提示EGFR突变阳性II期患者直接使用奥希替尼有显著的DFS获益,但既往使用过辅助化疗患者的获益可能更多。而IIIA期患者正好相反,EGFR突变阳性IIIA期患者既往使用过辅助化疗后继续使用奥希替尼有显著的DFS获益,但直接使用奥希替尼辅助治疗的获益可能更多。由于以上数据是探索性分析中的亚组分析,样本量较小,不能作为临床实践的直接证据。

EVIDENCE研究
EVIDENCE研究是一项多中心随机对照Ⅲ期临床研究,旨在评估埃克替尼对比化疗辅助治疗II–IIIA期EGFR突变NSCLC的疗效和安全性。实验组为埃克替尼 125mg TID方案治疗2年;对照组为标准辅助化疗4周期(NP/PP),直至复发、不耐受或死亡,允许复发后免费交叉到埃克替尼组。主要研究终点为DFS;关键次要研究终点为3年和5年DFS生存率、OS和安全性。
研究结果: 1)DFS: 埃克替尼治疗组中位DFS为46.95个月,标准辅助化疗组中位DFS为22.11个月 (HR=0.36,95%CI 0.24-0.55,p<0.0001);DFS亚组分析结果显示埃克替尼均优于标准辅助化疗。埃克替尼治疗组和标准辅助化疗组3年DFS率分别为63.88%和32.47%。5年DFS率时间尚未达到。 2)OS: EVIDENCE研究OS还未达到,目前首个报道EGFR突变II-IIIA患者术后辅助III期临床研究ADJUVANT试验中靶向治疗组OS长达75.5个月。3)安全性:埃克替尼治疗组不良反应发生率明显低于标准辅助化疗组;3级及以上不良反应发生率为4.5% vs 59.7%。埃克替尼组患者常见不良反应为皮疹、转氨酶升高;化疗组常见不良反应为恶心、呕吐、转氨酶升高及血液毒性等。
 

DFS

 

安全性

T790M阳性

NEJ032A研究
一线治疗T790M突变,奥希替尼单药优于联合化疗
奥希替尼单药已经获批用于EGFR+晚期NSCLC的一线治疗,以及初始治疗后产生T790M突变二线治疗,但是奥希替尼联合化疗的安全性尚不可知。NEJ032A是一项随机的II期研究,以比较奥希替尼单药VS 奥希替尼 +卡铂+培美曲塞一线治疗EGFR-TKI进展的患者。研究共纳入62例,1:1随机分为奥希替尼单药组和联合化疗组。
 

研究设计

 

PFS

研究结果: 1) 奥希替尼组的中位PFS为15.8个月,联合组的中位PFS为14.6个月,(HR 1.09,95%CI:0.51-2.32,P = 0.83)。中位OS均未达到(HR 2.42(95%CI:0.82-7.15),P = 0.10)。奥希替尼组的反应率为71.4%,联合用药组的反应率为53.6%。在奥希替尼组中,与治疗相关的不良事件(G)≥3级的发生率为45.2%,在联合组中为83.9%。 2) 这是第一项奥希替尼联合化疗对EGFR致敏突变的NSCLC患者的疗效和安全性随机研究,研究未达到主要终点, 从当前数据看,单药和联合化疗组的疗效相差不大, 甚至奥希替尼单药效果更好,且毒副作用更小,研究进一步支持将奥希替尼单药的临床效果

奥希替尼耐药

奥希替尼 +          LOXO-292

Selpercatinib(LOXO-292)是一种高选择性和有效的RET信号抑制剂,对RET融合阳性NSCLC具有显著和持久的疗效。RET融合也被认为是EGFR-TKI耐药机制之一,WCLC大会上公布了一项研究评估奥希替尼联合LOXO-292治疗奥希替尼耐药NSCLC患者的安全性和初步疗效。纳入的12例患者均接受过奥希替尼治疗,58%(7例)患者接受过一代/二代EGFR-TKI治疗。在12例患者中,10例患者可评估,其中有ORR为50%(5例)、12例患者联合治疗的中位DOR为7.4个月(0.6-16.7个月)。对于奥希替尼耐药后出现获得性RET融合的EGFR突变NSCLC患者,使用LOXO-292联合奥希替尼治疗存在持久的缓解获益。

奥希替尼+沃利替尼

TATTON研究(NCT02143466)的初步数据表明,MET-TKI沃利替尼联合第三代EGFR-TKI奥希替尼在MET扩增的EGFR突变NSCLC患者中显示出较好的抗肿瘤活性。本次WCLC大会上公布了两个TATTON扩展队列【B(Osi 80mg QD+Savo 600/300mg QD(≤55kg 300mg QD)和D(Osi 80mg QD+Savo 300mg QD)】的最终数据。截至2020年3月4日,B组纳入的138例患者中有69例既往接受过三代EGFR-TKI治疗出现疾病进展、51例既往未接受过三代EGFR-TKI治疗且T790M阳性、18例既往未接受过三代EGFR-TKI治疗且T790M阴性、D组纳入的42例既往未接受过三代EGFR-TKI且T790M阴性的患者,患者接受每日一次口服奥希替尼+赛沃替尼联合治疗,研究终点位患者的耐受性/安全性。

研究结果:B组的ORR分别为33%、65%和67%,中位PFS为5.5个月、9.1个月和11.1个月;D组ORR为62%,中位PFS为9.0个月。对于既往未接受过三代EGFR-TKI且T790M阴性患者,临床上的标准治疗策略为化疗,而沃利替尼+奥希替尼治疗的疗效非常可观,ORR为65%/62%,有望提供新治疗思路。

U3-1402      (HER3)

EGFR TKI或含铂化疗治疗进展后EGFR突变NSCLC患者的治疗方案有限。Patritumab Deruxtecan(U3-1402)是一种靶向HER3的抗体偶联药物, 2020年ESMO大会上公布了I期研究初步结果,推荐扩增阶段使用剂量为5.6 mg/kg。本次会议上,研究者公布了I期研究剂量扩增阶段的研究结果。

2020年4月30日数据截止时,57例患者接受U3-1402(5.6 mg/kg)治疗,其中56例患者可进行评估。数据截止时,在28例仍在接受治疗的患者中,6例患者中仅1例可评估,中位抗肿瘤治疗方案数为4,51例(90%)患者既往接受了含铂化疗,中位EGFR TKI方案数为2,49例(86%)患者既往接受了奥希替尼治疗,27例(47%)患者有中枢神经系统(CNS)转移病史。中位治疗持续时间为3.5个月,中位随访时间为5.4个月。56例可评估疗效患者的ORR为25%,DCR为70%,中位缓解持续时间(DOR)为7个月

最常见的≥3级治疗紧急不良事件是血小板计数下降(25%)和中性粒细胞计数下降(16%)。几乎所有肿瘤中都有HER3表达。这项研究在多种EGFR TKI耐药机制的患者中观察疗效,包括EGFR C797S突变、MET扩增、HER2突变、BRAF融合、PIK3CA突变。

HER2

Destiny-lung 01研究

2020ASCO丨肺癌,靶向治疗最新进展

DS-8201是一种新型的抗体偶联药物(ADC),由抗HER2的人源抗体和Ⅰ型拓扑异构酶抑制剂组成。DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究,评估了DS-8201用于HER2过表达和突变晚期NSCLC两个队列的研究结果。34.7%患者入组时有中枢神经系统(CNS)转移。91.8%曾接受过铂类为基础的化疗,73.5%接受过抗PD-(L)1治疗;既往治疗方案的中位数为3种(1-8)。

 

研究设计

 

HER2过表达疗效

研究结果:

HER2激活突变队列:2020ASCO大会上,研究人员公布了  DS-8201单药治疗(6.4mg/kg)  HER2阳性NSCLC患者的ORR为61.9%,DCR为90.5%,PFS为14.0个月  。试验数据截止时,DOR和OS尚未达到。
HER2过度表达队列:本次WCLC大会上,研究人员公布了DS-8201治疗晚期HER2过表达NSCLC的数据(OA04.05)。结果显示,  ICR确认的ORR为24.5%(95%CI:13.3%-38.9%);中位DOR为6.0个月(95%CI:3.2-NE)  ;DCR为69.4%(95%CI:54.6%-81.8%);中位PFS为5.4个月(95%CI:2.8-7.0)。
 
 

不良反应


安全性:  安全性总体上可接受,但间质肺病可能较为严重,需要及时监测和干预。
吡咯替尼+阿帕替尼
一项II期研究评估了化疗或其他TKIs经治的HER2突变晚期NSCLC患者,使用HER2-TKI吡咯替尼联合阿帕替尼治疗的疗效和安全性。2019年3月5日至2020年1月20日,研究共纳入了14名晚期NSCLC患者并接受周期28天的联合治疗  【阿帕替尼(每日一次250毫克)和吡咯替尼(每日一次400毫克)】  ,其中7例(50.0%)患者既往接受过一线铂类化疗或阿法替尼治疗,其他患者既往接受了至少二线治疗。
研究结果:14例可评估的患者中,ORR为35.7%(5/14),有无脑转移的患者之间ORR无差异,分别为40.0%vs.33.3%。所有患者(10个外显子20插入,2个错义突变和2个扩增)都显示出很好疾病控制,DCR为100%。PFS,DoR和OS的中位数分别为8.0个月(95%CI:5.8-10.2),5.3个月(95%CI:3.6-7.0)和12.9个月(95%CI:3.8-22.0)月。结论:吡咯替尼联合阿帕替尼作为二线或后线治疗HER2突变型NSCLC患者展现出很好的临床应用前景。
ZENITH20研究

Poziotinib是一种有效且不可逆的EGFR和HER2基因20号外显子突变TKI,目前正在进行多队列、多中心、II期研究(ZENITH20)。本次WCLC大会上介绍了EGFR和HER2基因20号外显子突变亚组的最新疗效结果。ZENITH20研究纳入EGFR/HER2 20ins患者,使用Poziotinib治疗(16mg口服,每日一次)。在这项正在进行的研究中,205名患者被纳入了前2个队列(分别是115名EGFR20ins和90名HER2 20ins)。94%的患者曾接受过化疗/铂类药物治疗;65%的患者接受过免疫治疗,包括检查点抑制剂;28%的患者接受过单克隆抗体治疗;20%的患者接受过TKI治疗。

研究结果:1)接受治疗的总体人群ORR为14.8%/27.8%,中位缓解持续时间(DOR)分别为7.4个月和5.1个月。在可评估的患者群体中,ORR分别为18.3%/35.1%。无论是既往接受过二线或三线治疗,患者的疗效相似。2)在可评估的患者群体中,EGFR组的ORR为18.3%,HER2组ORR为35.1%。其中Poziotinib二线或三线治疗EGFR20ins的ORRs为15%、16%,Poziotinib二线或三线治疗HER2 20ins的ORRs为30%、39%。3)最常见的≥3级AEs是皮疹(29%)、腹泻(26%)和黏膜炎症(10%)。

小结:波齐替尼治疗EGFR ex20ins疗效差,HER2 ex20ins疗效尚可,但不良反应较多,耐受性较差。

EGFR 20ins

EXCLAIM研究
EGFR 20ins型NSCLC患者目前尚无靶向治疗策略,一线治疗仍是铂类化疗,后线治疗无明确选择。Mobocertinib(TAK-788)是一款小分子EGFR/HER2抑制剂,用于靶向治疗EGFR20ins突变。  

这是一项开放标签、多中心、3阶段I/II期临床研究,包括剂量递增、剂量扩展和EXCLAIM扩增队列阶段。本次会议上,公布了EXCLAIM队列所有接受治疗患者(n=96)、经铂类治疗患者(来源于剂量递增、扩展队列,n=28;来源于EXCLAIM队列,n=86)的结果。所有患者均接受Mobocertinib(160mg QD)。入组患者为晚期或转移性EGFR 20外显子插入突变NSCLC患者。ECOG PS为0或1,既往至少接受过一种治疗。主要终点为独立审查委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)。

研究设计

患者基线特征

研究结果:1)EXCLAIM队列纳入96例患者,中位治疗时间为6.5个月。IRC(独立评审委员会)确认的ORR(客观缓解率)为23%(95% CI: 15%-33%);研究者确认的ORR为32% (95% CI: 23%-43%);IRC评估的中位PFS为7.3个月。2)经铂类治疗的患者队列中(n=114),中位治疗时间7个月。IRC确认的ORR为26%(95%CI: 19%-35%) ;研究者确认的ORR为35%(95%CI:26%-45%) ;IRC评估的中位PFS为7.3个月,12个月PFS率为33% (95%CI: 21%-47%);在所有预设亚组均观察到了缓解。

患者疗效数据

亚组疗效数据

3)安全性:经铂类治疗的患者队列最常见的不良反应为腹泻(90%)、皮疹(45%)、甲沟炎(34%)、恶心(32%)、食欲减退(32%)、皮肤干燥(30%)和呕吐(30%);≥3级TRAE(≥5%)为腹泻(22%)、贫血(5%)、呼吸困难(5%),19名患者(17%)因不良事件停药,最常见的是腹泻(4%)和恶心(4%);EXCLAIM研究与铂类化疗经治人群中的药物安全性基本一致。

CHRYSALIS研究

2020ESMO丨肺癌,靶向治疗最新进展汇总

Amivantamab(JNJ-6372)是一种在研的全人EGFR-间质表皮转化因子(MET)双特异性抗体,具有免疫细胞导向活性,靶向携带激活和耐药EGFR及MET突变及扩增的肿瘤。既往研究发现,Amivantamab对于多种EGFR突变都具有一定的作用。在临床I期CHRYSALIS研究中,Amivantamab治疗EGFR 20突变NSCLC显示出良好的效果。此次WCLC大会上,研究人员纳入了更多的患者,对于CHRYSALIS研究的数据进行了进一步的更新。
 

研究设计

既往公布的数据显示,在所有可评估患者中,Amivantamab治疗EGFR 20突变NSCLC的ORR为36%、DOR为10个月。而此次数据更新,这两组数据均有进一步提升,其中ORR达到了40%,DOR也达到了11.1个月。  

EGFR 18外显子突变

SUMMIT研究
来那替尼(Neratinib)是目前 HER2 药物中靶点最为广泛的不可逆的泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂,可作用于 HER1(EGFR)/HER2/HER4 靶点。EGFR第18号外显子突变约占NSCLC中EGFR突变的3%–5%。本次大会上公布了SUMMIT“篮子”研究的结果。
共纳入了11例18号外显子突变患者,既往中位治疗线数为2,其中91%接受过第一/二代EGFR-TKI治疗,55%接受过化疗。结果显示,  确认的ORR为40%,最佳ORR为60%,中位PFS为9.1个月。  对于患者EGFR第18号外显子突变的患者,EGFR-TKIs治疗失败后有效的选择十分有限,来那替尼单药治疗在这类患者中初步显示出活性,进一步的评估正在进行当中。


ALK阳性
eXalt3研究
恩沙替尼是贝达药业自主研发的一种新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂,目前已经在国内获批用于二线治疗既往接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

eXalt 3 研究是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期一线临床研究,实验组为恩沙替尼225mg QD方案,直至疾病进展;对照组为克唑替尼250mg BID方案,直至疾病进展,两组之间不允许交叉。主要研究终点为BIRC评估的ITT人群的mPFS;关键次要研究终点为OS, ORR/DOR (overall and brain), TTF in the brain, QOL (EORTC, LCSS)。

eXalt 3 研究既往数据回顾:根据2020年7月1日的数据库锁定日期,于2020年8月8日进行了中期分析:在ITT人群中,恩沙替尼的中位无进展生存期(mPFS)为25.8个月,克唑替尼的中位无进展生存期(mPFS)为12.7个月;HR为0.51(95%CI为0.35-0.72;P=0.0001)。在改良的ITT人群(中心确诊的ALK+NSCLC患者)中,恩沙替尼组PFS中位数未达到,而克唑替尼组为12.7个月;HR为0.45(95%CI为0.30-0.66;P<0.0001)。在改良的ITT人群中,恩沙替尼组和克唑替尼组均未达到中位总生存率(OS)。恩沙替尼具有良好的安全性,皮疹是最常见的治疗相关不良反应。

eXalt 3 研究基于自2020年7月1日预先计划的中期分析后继续随访5个月,截至2020年12月8日, 在ITT人群中,恩沙替尼组BIRC评估的中位PFS达到31.3个月 ,而在mITT人群中,恩沙替尼INV评估的中位PFS达到33.2个月,随访中位数为27.6个月;BIRC评估的中位PFS尚未达到。虽然eXalt 3研究事件数尚未达到,数据分析尚不成熟,但恩沙替尼组2年的OS率为78%,也证实了恩沙替尼组患者OS的良好趋势。
 

updated PFS

 

PFS by INV

关于生物标志物的探索性研究:   探索性生物标志物分析显示经   NGS检测恩沙替尼耐药进展期患者ctDNA发现E1210K和G1269A突变,G1202R突变频率较低   (仅见于V3病例)。患者生活质量随访报告的结果显示恩沙替尼治疗组患者较克唑替尼治疗组患者的生活质量明显改善。  
 
 
ASCEND-8研究     (全球数据)
ASCEND-8研究为随机交叉食物效应研究,旨在探索塞瑞替尼随餐给药减量方案450mg/d随餐、600mg/d随餐对比750mg空腹的安全性及有效性。2020ESMO公布了亚洲亚组数据,本次WCLC公布的是意向治疗(ITT)人群中位随访37.65个月后的更新数据。

至2020年3月6日研究结束时,全分析集共包括306名经治和初治的患者,其中疗效分析包括198名初治患者(450mg随餐组,n=73;600mg随餐组,n=51;750mg空腹组,n=74)。三组经研究者评估的客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)均较高,其中 450mg随餐组的ORR达到75.3%,DCR为94.5%;750mg空腹组的ORR为78.4%,DCR为93.2% 450mg随餐组和750mg空腹组的ORR和DCR相似,但是450mg随餐组的缓解持续时间(DoR)更长,两组分别是未达到和25个月。

左图:研究者评估的疗效

右图:研究者评估的DoR

脑转移:   在基线无脑转移的患者中,450mg随餐组和750mg空腹组的ORR和DCR相当(ORR:79.6% vs 84.9%;DCR:89.8% vs 96.2%)。而在基线就有脑转移患者在接受塞瑞替尼450mg随餐组和750mg空腹组中基线脑转移患者的ORR分别是75.0%和52.4%,DCR分别是91.7%和76.2%。对于基线有脑转移患者,450mg随餐方案和750mg空腹方案同样获得较好缓解,而且450mg随餐组在数值上有更好的趋势。  
 


安全性: 总体而言,450mg随餐组的胃肠道毒性发生率和严重程度都更低。450mg随餐组和750mg空腹组的3~4级治疗相关不良反应(TRAE)发生率分别是42.6%和50.9%,3级以上药物相关严重不良事件(SAE)发生率分别是5.6%和10.0%。
阿来替尼     (中国数据)

第二代ALK抑制剂阿来替尼具有出色的全身和中枢神经系统(CNS)疗效,来自ALEX研究的数据显示,阿来替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的中位PFS达到34.8个月,5年OS率高达62.5%。本次大会上,评估阿来替尼在中国ALK阳性晚期NSCLC中疗效和安全性的首个真实世界研究结果公布。

从2017年至2019年9月1日,共从国内7个中心纳入了102例ALK阳性突变NSCLC患者,涵盖了一线(n=41,40.2%)、二线(n=44,43.1%)及二线以上(n=17,16.7%)治疗人群。中位随访10.6个月,41例接受阿来替尼一线治疗的患者中有2例无法评估,39例可进行肿瘤评估患者ORR为89.7%(35/39),取得了与ALEX临床研究一致的缓解率(ORR=82.9%)。对于具有基线脑转移的患者,真实世界研究表现更优:阿来替尼一线治疗的23例可评估基线脑转移患者中,中枢神经系统(CNS)ORR高达95.6%(22/23),包括4例CNS完全缓解。

在接受阿来替尼作为序贯治疗的患者中,58例患者可进行评估,其中37例接受克唑替尼作为一线治疗,克唑替尼最常见的进展方式为CNS进展(24/37, 64.9%),44例接受阿来替尼作为二线治疗。58例患者接受阿来替尼治疗的ORR为75.9%,包括2例完全缓解。在51例具有可评估CNS病灶的患者中,阿来替尼治疗的CNS ORR为82.4%(42/51),包括4例CNS完全缓解。

阿来替尼治疗患者最常见的不良事件为胆红素升高(23.5%),便秘(23.5%)和ALT/AST升高(22.5%)。其他发生率大于10%的不良事件有肌痛(12.7%)、外周水肿(11.8%)和皮疹(11.8%)。3级不良事件发生率为8.8%,未见4/5级不良事件发生。

本项研究的结果证实了阿来替尼在中国真实世界中ALK阳性晚期NSCLC中的有效性和安全性,与临床试验报道的数据一致。


NTRK融合
拉罗替尼

神经营养因子酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合是多种肿瘤的致瘤因子。拉罗替尼是一款高选择性的NTRK抑制剂,本次WCLC大会发布了由独立评审委员会(IRC)和研究者(INV)评估的NTRK融合型肺癌患者的两项研究NCT02122913和NCT02576431的最新数据。                        

截至2019年7月15日,共纳入14例来自两个临床试验【NCT02122913和NCT02576431】的NTRK基因融合肺癌患者,其中13例非小细胞肺癌(NSCLC)和1例小细胞肺癌(SCLC)。7例(6例NSCLC, 1例SCLC)患者有中枢神经系统(CNS)基线转移,11名患者(79%)融合涉及NTRK1,3名患者(21%)融合涉及NTRK3。患者接受了三种既往治疗(范围1-5)。Larotrectinib剂量为100mg,每日2次,连续28天服用。结果显示:在13例可评估的患者中,IRC评估ORR为77%,INV评估ORR为71% ,中枢神经系统转移患者的ORR分别为71%和57%。该研究数据显示,拉罗替尼在NTRK基因融合的肺癌患者中表现出高度的活性,在CNS转移的患者中,拉罗替尼具有良好的安全性。

TRIDENT-1研究

Repotrectinib是新一代ROS1/NTRK-TKI,TRIDENT-1研究中期数据显示,无论之前是否使用TKIs治疗,使用Repotrectinib治疗ROS1/NTRK驱动基因阳性的肿瘤患者都能得到良好的治疗效果。TRIDENT-1研究第II阶段纳入39名患者,其中ROS1+且接受过一线化疗或免疫治疗的患者,ORR达到86%;ROS1+且接受过一代TKI联合含铂化疗预处理的患者ORR达到40%;ROS1+且接受过一代TKI预处理的患者ORR达到67%;ROS1+且接受过二代TKI预处理的患者ORR达到40%;NTRK-TKI预处理的患者ORR达到50%。研究结果显示在ROS1融合阳性NSCLC和NTRK融合阳性实体瘤的患者中,患者使用Repotrectinib治疗具备良好的耐受性和较好的缓解率。


MET 14外显子跳跃突变
VISION研究

2020ASCO丨肺癌,MET阳性靶向治疗最新进展汇总

2020ASCO年会上公布了VISION研究,其论文也同期发表在《N Engl J Med》。这是一项单臂,开放标签,多中心II期试验,经确认携带MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC患者接受了特泊替尼(Tepotinib)治疗(剂量为每日一次,每次500 mg)。

Tepotinib是一种高选择性、ATP竞争性、可逆、强效的酪氨酸激酶抑制剂(MET-TKI)。VISION研究是一项单臂,开放标签,多中心II期试验,评估特泊替尼(Tepotinib)治疗(剂量为每日一次,每次500 mg)MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性。2020ASCO年会上公布了VISION研究结果,本次WCLC大会公布了这项研究的最新数据。

入组患者为Ⅲ期或Ⅳ期METex14突变的NSCLC患者,所有患者每日接受一次Tepotinib 500mg。其中81例曾接受过晚期/转移性疾病的治疗(55.5%)。72例转移性疾病患者既往接受过铂基化疗,或单独(n=63)或联合免疫治疗(n=9)。研究结果:截至2020年7月1日,共有255名患者接受了Tepotinib治疗,中位治疗时间为5.1个月(0-43.4个月),仍有39.6%(101例)的患者目前正在接受治疗。146例患者随访≥9个月并进行疗效评估;IRC的总体ORR为45.2%,其中Tepotinib一线治疗的ORR为44.6%,而二线之后治疗的ORR为45.7%。≥3级的治疗相关不良事件为25.1%。【MA11.05、MA11.06

 
 

MA11.06:安全性


RET融合
ARROW研究     (中国亚组)

ARROW研究是一项全球性I/II期临床研究,旨在评估普拉替尼(Pralsetinib,BLU-667)在RET融合阳性非小细胞肺癌、RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)和其他RET融合的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。

美国FDA已批准普拉替尼分别用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌的成年患者、需要系统治疗的12岁及以上晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌成人和儿童患者,以及需要系统治疗且放射性碘(如适用)难治的12岁及以上晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和儿童患者。

ARROW 1/2期临床试验中:

① 在先前接受过铂类化疗的87名RET融合NSCLC患者中,最常见的RET融合伴侣为 KIF5B(75%) 和 CCD6(17%)。总缓解率(ORR)为 57%,完全缓解率(CR)为 5.7%,部分缓解率(PR)为 52%,中位缓解持续时间( DOR)未达到(>15.2月),80%有效患者的缓解时间超过6个月。

② 27名未接受过铂类化疗的初治RET融合NSCLC患者中,最常见的RET融合伴侣为 KIF5B(70%) 和 CCD6(11%)。总缓解率(ORR)为 70%,完全缓解率(CR)为 11%,部分缓解率(PR)为 59%,中位缓解持续时间(DOR)为9个月,58%有效患者的缓解时间超过6个月。

截至2020年5月22日,共有来自10个中国研究中心的37例晚期RET融合阳性NSCLC患者纳入了全球ARROW研究,并接受起始剂量为400 mg(每日一次)的普拉替尼治疗。所有患者都接受了至少一种铂类化疗方案,约一半(49%)的患者曾接受过≥3种系统治疗方案。肿瘤缓解通过BICR按照RECIST 1.1进行评估。
在按照BICR判定的32例基线有可评估病灶的患者中,  确认的客观缓解率(ORR) 为56%(95% CI: 38-74%),   包括1例完全缓解和17例部分缓解(PR),除此之外,还有2例PR待确认。
疾病控制率(DCR)为97%  ,其中1例不可评估。18例确认缓解的患者中,至首次缓解的中位时间为1.9个月。 
截至数据截止日,有89%(16/18)的确认缓解患者仍在接受治疗  。中位缓解持续时间(DOR)未达到,6个月的DOR率为83%,并且无论RET融合基因型如何,均有缓解。
本次报告的结果显示,对于ARROW研究中既往接受过铂类化疗的RET融合阳性非小细胞肺癌中国患者,普拉替尼 (400mg每日一次) 的疗效和安全性与此前报道的全球患者的数据一致。普拉替尼有望成为国内首个获批的该类药物,为更多的患者带来新的治疗选择!
  LIBRETTO-001研究 (东亚数据)

全球多中心1/2期临床试验 LIBRETTO-001(NCT03157128)纳入40例RET融合阳性东亚NSCLC患者。均接受过先前的全身治疗,包括铂类化学疗法(占患者的100%),多激酶抑制剂(占52.5%)和抗PD-1 / PD-L1治疗(占57.5%)。先前治疗的中位数为3.0(范围1-15)。独立评审委员会评估的ORR为60.0%(95%CI = 43.3-75.1,n = 24/40)。中位随访12个月,未达到中位DoR。Selpercatinib治疗可产生明显且持久的肿瘤反应,并具有良好的耐受性,与之前报道的LIBRETTO-001结果一致,没有发现新的安全信号。


KRAS G12C突变
CodeBreak 100研究  

既往I期CodeBreak 100研究已初步证实了Sotorasib在多线治疗进展后KRAS G12C突变患者的疗效。本次会议公布了II期CodeBreak 100研究结果。

CodeBreak 100这是一项全球、单臂、II期临床研究,旨在评估Sotorasib(口服,每日两次,960mg)用于局部晚期或转移性KRAS G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。

研究结果:1截至2020年12月1日,中位随访时间为12.2个月。经评估,124例患者基线时至少有1个可测量病灶并可评估疗效。46例患者达到确认的缓解,其中3例为完全缓解,43例部分缓解。ORR为37.1%,DCR为80.6%,中位PFS为6.8个月。81%患者(101/124)观察到肿瘤缩小。中位DOR为10个月,数据分析截止时,43%(20/46)患者仍在接受治疗。  
2)安全性:88例(69.8%)患者发生了任何级别的治疗相关不良事件(TRAE),并导致9例(7.1%)患者停药。26例(20.6%)发生≥3级TRAE,分别有6.3% (8/126)、5.6% (7/126)、4.0% (5/126)患者出现丙氨酸转氨酶升高、天门冬氨酸转氨酶升高和腹泻。  
MRTX849

KRAS新药MRTX849初露峥嵘,疾病控制率高达96%

TROR-2阳性
DS-1062(Datopotamab Deruxtecan,Dato-Dxd)是第一三共开发的一款抗体偶联药物,由靶向Trop2蛋白的单克隆抗体与DXd(拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物)连接而成。正在进行的I期TROPION-PanTumor01研究中(NCT03401385),DS-1062在难治/复发的晚期/转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中显示了良好的安全性和抗肿瘤疗效。

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研究结果: 175例经治的晚期NSCLC,接受了DS-1062单药三种剂量水平(4mg/kg50例,6mg/kg 45例,8mg/kg 80例,每三周一次)的治疗。截至2020年9月4日,DS-1062的临床疗效为: 1) 4mg/kg剂量组:ORR23%,DCR73%,PFS4.3月。2) 6mg/kg剂量组:ORR21%,DCR67%,PFS8.2月 3)8mg/kg剂量组:ORR25%,DCR80%,PFS5.4月。4)没有发现DS-1062治疗NSCLC的临床疗效与TROP-2表达水平有直接相关。

 
DS-1062的主要不良反应有恶心、口腔炎、脱发、乏力、呕吐、食欲下降、便秘、输液反应、皮疹、黏膜炎症、贫血、干眼症和咳嗽等。14例(8%)患者发生间质性肺炎,其中4mg/kg组1例(3级),6mg/kg组1例(2级),8mg/kg组12例(8例1-2级,1例3级,3例5级)。3级以上口腔炎和黏膜炎症发生比例:4mg/kg剂量组,0%,0%;6mg/kg剂量组,2%,2%;8mg/kg剂量组,3%,5%。


二线化疗  
J-AXEL研究

J-AXEL研究是日本学者开展一项多中心、随机、开放、非劣效性的III期临床试验,纳入了503例既往接受过细胞毒化疗的晚期NSCLC患者,进行1:1分组,治疗方案为多西他赛(60 mg/m2),第1天;nab-紫杉醇(100 mg/m2),第1、8和15天,21天一周期。主要研究终点是ITT人群的总生存期(OS),评估不良事件。

 
 
研究结果: 1) 白蛋白紫杉醇组:ORR 29.9%,其中鳞癌(46例)30.4%,腺癌(185例)29.7%;PFS 4.2月,OS16.2月。多西他赛组:ORR 15.4%,其中鳞癌(48例)10.4%,腺癌(180例)16.7%;PFS 3.4月,OS13.6月。

2)安全性:≥3级的严重不良事件包括发热性中性粒细胞减少和周围感觉神经病变。其中,发热性中性粒细胞减少在多西他赛组发生率为22%(55/249),nab-紫杉醇组为2%(5/245);周围感觉神经病变的发生率分别为1%(2/249)和10%(24/245)。3)这项试验表明,在OS方面,nab-紫杉醇不劣于多西他赛。因此,对于经治晚期NSCLC患者,nab-紫杉醇应该被认为是一种标准的治疗选择。

 


本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
NSCLC,靶向治疗,肺癌,汇总,治疗,研究,化疗

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