舒更葡糖钠不良反应的研究进展

【综述】

舒更葡糖钠是一种新型肌松拮抗药，分别于2008年在欧洲、2010年在日本、2013年在韩国、2015年在美国以及2017年在中国上市，对罗库溴铵、维库溴铵等氨基甾体类非去极化肌松药具有特异性的拮抗作用。近年来，随着舒更葡糖钠使用逐渐普及，其不良反应的报道也逐渐增多，鉴于此，本文结合近几年的文献报道，对舒更葡糖钠的主要不良反应进行归纳总结，以期为麻醉医师的临床合理应用提供帮助。

舒更葡糖钠是一种专门用来拮抗氨基甾体类非去极化肌松药的γ‑环糊精类衍生物，由8个葡萄糖分子组成，具有亲脂性的核心和亲水性的外腔。舒更葡糖钠亲脂性的核心恰好可以将罗库溴铵、维库溴铵等氨基甾体类非去极化肌松药进行包裹，形成稳定的水溶性化合物，并通过肾随尿液排出体外。1分子舒更葡糖钠能够非共价结合1分子氨基甾体类非去极化肌松药，而对于其他类型的肌松药，如苯磺酸阿曲库铵等苄基异喹啉类非去极化肌松药以及琥珀胆碱等去极化肌松药，则没有共价结合能力。  

在进行气管导管拔管前，大多数麻醉医师都是通过主观评价和临床测试来决定患者神经肌肉功能是否得到充分恢复，很多医疗机构并未使用客观的神经肌肉监测仪来指导这一过程，这使患者术后肌松残余的发生率大大增加。鉴于舒更葡糖钠具有不可逆包裹罗库溴铵或维库溴铵分子这一特性，有人提出希望在临床中不使用神经肌肉监测仪，仅使用舒更葡糖钠也能消除术后肌松残余的发生风险。

Kotake等 的研究发现，虽然与新斯的明相比，舒更葡糖钠降低了术后肌松残余的发生率，但是在不使用任何神经肌肉监测的情况下，即使舒更葡糖钠快速逆转了神经肌肉阻滞，术后肌松残余的发生率仍至少为1.7%，甚至可以高达9.4%。且研究者还发现，最后一次罗库溴铵的给药时间与舒更葡糖钠的给药时间间隔越短，拔管后肌松残余的发生率越高。Nemes等 也认为，舒更葡糖钠并不能消除术后肌松残余的发生风险，在没有客观定量监测神经肌肉功能的情况下，任何逆转策略都不能预防术后肌松残余的发生。

因此，即使使用了舒更葡糖钠逆转神经肌肉阻滞，也强烈建议对患者神经肌肉功能进行客观的定量监测，以防止术后肌松残余的发生。  

舒更葡糖钠本身以及舒更葡糖钠‑罗库溴铵复合物均会引起相应的过敏反应 。在日本，2010年至2013年共报道了95例与舒更葡糖钠相关的过敏反应，其过敏反应的发生率为1/34 483  。Jabaley等 分析了2016年3月至2017年5月119个国家或地区的2 770例参与者的数据，得出舒更葡糖钠使用后过敏反应的发生率为1/20 000~1/10 000。

舒更葡糖钠引起的过敏反应可能具有剂量依赖性。舒更葡糖钠Ⅰ期临床试验指出，158例患者中有3例患者出现了过敏反应，其中2例患者只出现了皮疹，且无需处理，但在临床实践中，应用高剂量（16~96 mg/kg）舒更葡糖钠后出现过敏反应的概率会大大增加。在一项纳入了448例志愿者的临床试验中，接受剂量为4 mg/kg舒更葡糖钠的受试者中有0.7%的患者出现了过敏症状，接受剂量为16 mg/kg舒更葡糖钠的受试者中则有高达4.7%的患者出现了过敏症状，而在生理盐水安慰剂组中没有患者出现过敏症状 。在另一项随机对照试验中，3组志愿者分别静脉注射4 mg/kg舒更葡糖钠、16 mg/kg舒更葡糖钠和生理盐水，每组出现舒更葡糖钠过敏反应的概率分别为6.6%、9.5%和1.3%。

以上试验结果显示，舒更葡糖钠产生的过敏反应具有剂量依赖性。但在一项回顾性研究中显示，应用2 mg/kg舒更葡糖钠和4 mg/kg舒更葡糖钠后出现过敏反应的概率非常低，分别为0.56%和0.21%，与生理盐水安慰剂组（0.55%）相比没有明显的升高 。由此可见，舒更葡糖钠导致的过敏反应是否呈剂量依赖性有待于进一步的深入研究。由于小剂量舒更葡糖钠也可能会出现不同程度的过敏反应，因此，使用舒更葡糖钠时建议监测其变态反应。

舒更葡糖钠引起的过敏反应最常见的临床表现为皮疹，其次为低血压、心动过速、低氧血症以及支气管痉挛等症状，也有报道称，舒更葡糖钠还会引起短暂性Ⅲ度房室传导阻滞 。大多数过敏反应是在给予舒更葡糖钠后的4 min内发生，且发生这种过敏反应的患者大部分都是第1次接触舒更葡糖钠。

尚不清楚患者在接受舒更葡糖钠后产生过敏反应的确切机制。其中一种解释为患者之前接触的食品中存在的环糊精与舒更葡糖钠中的环糊精发生交叉反应，从而使患者致敏。这也与澳大利亚报道的由于食物过敏导致舒更葡糖钠过敏从而使住院率增加了350%的结论一致 。然而，在de Kam等 和Min等 的研究中指出，舒更葡糖钠所致的过敏反应与血清类胰蛋白酶水平以及其诱发肥大细胞释放特异性IgE或IgG抗体之间没有相关性，由于许多过敏反应测试缺乏高灵敏度和特异性，因此很难建立舒更葡糖钠过敏这一诊断。

总而言之，虽然舒更葡糖钠已经被证实为一种安全、高效且重要的药物，但是麻醉医师必须意识到舒更葡糖钠有引起过敏反应的可能性，若及时进行干预治疗，舒更葡糖钠的过敏反应易于治疗且预后较好。  

研究发现，使用舒更葡糖钠后，血浆活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）和凝血酶原时间（prothrombin time，PT）最多增加了20%，因此，人们对使用舒更葡糖钠后产生的出血风险提出了担忧。

舒更葡糖钠对增加APTT和PT的作用时间有限且短暂（<30 min） 。Rahe‑Meyer等 比较了使用4 mg/kg舒更葡糖钠和新斯的明后发生的出血风险，结果发现，虽然舒更葡糖钠出现了APTT和PT的短暂性升高（<30 min），但与新斯的明组相比，舒更葡糖钠组的出血风险并没有增加。在Taş等 的研究中评估了患者术后3 h的出血总量，发现在2 mg/kg舒更葡糖钠组与新斯的明组之间，APTT和PT值差异均无统计学意义，新斯的明组术后3 h出血量为2.48 ml，舒更葡糖钠组术后3 h的出血量为4.13 ml，高于新斯的明组，然而，2~3 ml的失血量在临床工作中并不明显。

多项体外研究表明，舒更葡糖钠对凝血功能的影响与剂量有关。Rahe‑Meyer等 的研究发现，通过旋转血栓弹力测定法，给予患者2 mg/kg和4 mg/kg舒更葡糖钠会对凝血产生短暂性影响，但这一影响并不会增加患者术后出血的风险。且在病态肥胖患者中，舒更葡糖钠剂量每增加100 mg，凝血时间大约增加5.2 s。有报道称，应用≥16 mg/kg剂量的舒更葡糖钠后，APTT和PT增加更为明显，但其作用时间仍是短暂的（<30 min）。由此可见，较高剂量的舒更葡糖钠会对凝血产生更大影响。Lee等 的体外研究报道中指出，当患者血中舒更葡糖钠浓度超度193 mg/L时，患者血栓弹力图显示其指标呈低凝状态，但是无出血风险。因此，需要进一步的临床研究来证实舒更葡糖钠对患者凝血曲线的影响。

目前，舒更葡糖钠的抗凝机制尚不清楚。Dirkmann等 进行的体外研究指出，舒更葡糖钠通过与各种凝血测定法中的磷脂相结合从而影响最终的凝血结果，其机制可以用磷脂相互作用来解释。因此，Dirkmann等 认为，舒更葡糖钠引起凝血相关的参数延长可能只是体外人工产物的结果。  

有文献显示，舒更葡糖钠会引起心动过缓、冠状动脉痉挛、ST‑T改变等多种心血管不良反应。

心动过缓是舒更葡糖钠最常见的心血管不良反应，严重情况下还会导致心搏骤停 。然而，与传统的肌松拮抗药新斯的明相比，舒更葡糖钠在儿童和成年人中心动过缓的发生率均较低 。一项前瞻性研究评估了儿童心动过缓的发生率为8% ，略高于成年人（2%） 。但是，舒更葡糖钠与心动过缓之间的因果关系尚未可知。新斯的明是由于刺激了自主神经系统中的毒蕈碱胆碱能受体从而引发心动过缓，然而舒更葡糖钠的作用机制并不涉及乙酰胆碱酯酶，因此不太可能直接产生毒蕈碱作用而产生心动过缓 。因此，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）建议在使用舒更葡糖钠时，应密切监测患者的血流动力学变化，并及时进行处理。

冠状动脉痉挛会导致供应心脏的血液回流受阻，严重者会发生心肌梗死甚至心搏骤停。2014年，日本药品医疗器械局建议把“冠状动脉痉挛”添加到舒更葡糖钠的不良反应中去。韩国一项研究表明，变异性心绞痛患者在给予舒更葡糖钠后2 min内会出现冠状动脉痉挛 。目前，舒更葡糖钠产生冠状动脉痉挛的机制尚不清楚，有研究者认为可能与组胺释放有关 。

综上所述，心血管不良反应是使用舒更葡糖钠后产生的一类严重且危险的不良反应，虽然其临床发生率较低，但麻醉医师在临床工作中仍要警惕此种不良反应的发生。  

有文献显示，使用舒更葡糖钠后会引起支气管痉挛和喉痉挛等不良反应，严重情况下喉痉挛还会进一步发展成为负压性肺水肿，危及生命。

支气管痉挛是指支气管中的肌肉突然发生不自主收缩而引发肌肉痉挛的一种临床表现，会引起呼吸困难、血氧饱和度降低等症状，严重情况下还会导致患者死亡。舒更葡糖钠会引起中度或重度支气管痉挛。Aggarwal 报道了2004年1月1日至2018年6月30日，在超过900万例与任何药物相关的全球不良反应事件报道中，有698例不良反应事件是由于使用舒更葡糖钠所引起的，其中44例不良反应为支气管痉挛。截止至2018年9月3日，FDA也提出使用舒更葡糖钠时应注意支气管痉挛这一不良反应。然而，既往肺部疾病史并不是使用舒更葡糖钠后产生支气管痉挛的唯一原因。

目前，舒更葡糖钠引起支气管痉挛的机制尚不清楚。在上述纳入77例已患有肺部疾病患者的随机对照试验中，在2例已发生支气管痉挛的患者中，有1例患者是在使用舒更葡糖钠1 h后才发病的。研究者认为这起延迟发生的不良事件并非单纯由舒更葡糖钠引起的，可能由舒更葡糖钠‑罗库溴铵复合物相螯合所致 。

喉痉挛是指麻醉期间突然发生声门闭塞而形成的急性上呼吸道梗阻，是麻醉期间最常见的并发症之一，总发病率为8.7‰。有文献显示，气管插管等气道操作是诱发喉痉挛的主要原因之一。然而，在反复喉痉挛出现急性上呼吸道梗阻后，若继续使用舒更葡糖钠来快速逆转呼吸肌力量，会间接触发胸腔内产生极度负压，从而引起负压性肺水肿（negative pressure pulmonary edema, NPPE）的发生。Lee等 报道了一例行全喉切除术的年轻女性，在第1次手术拔管后就出现了喉痉挛的症状，立即用纯氧正压通气治疗。但第2次手术后，给予患者2 mg/kg舒更葡糖钠逆转神经肌肉阻滞，并在患者完全清醒的状态下拔除气管导管，患者也出现了拔管后喉痉挛的现象。Ikeda‑Miyagawa等 也报道了全身麻醉下给予舒更葡糖钠后立即发生喉痉挛后负压性肺水肿的案例。

总而言之，支气管痉挛和喉痉挛是使用舒更葡糖钠后产生的一类危险且严重的不良反应，尤其在全身麻醉后气管导管拔管期间，避免发生急性上呼吸道阻塞显得至关重要，并且应在患者完全清醒的状态下拔除气管导管。虽然舒更葡糖钠的支气管痉挛和喉痉挛发生率较低，但一旦发生会危及生命。因此，在临床中使用舒更葡糖钠时，麻醉医师应时刻警惕支气管痉挛和喉痉挛等不良反应的发生。  

除了上述常见的不良反应，舒更葡糖钠仍有以下不良反应：恶心呕吐、肾排泄时间延长、线粒体依赖的神经细胞凋亡、金属味异常味觉等。

舒更葡糖钠最常见的不良反应是恶心呕吐，在舒更葡糖钠Ⅰ~Ⅲ期临床研究中指出，2 914例受试者在接受舒更葡糖钠注射后，有超过10%的受试者出现了恶心呕吐等不良反应。

舒更葡糖钠与舒更葡糖钠‑罗库溴铵复合物主要通过肾排出体外。因此，对于肾功能不全的患者，其体内舒更葡糖钠和舒更葡糖钠‑罗库溴铵复合物的排泄时间会有所延长。出于安全性考虑，建议对于肾小球滤过率低于30 ml/min的患者不要使用舒更葡糖钠来拮抗肌松效应。

有文献显示，舒更葡糖钠也可以导致线粒体依赖的神经细胞凋亡，若不慎将舒更葡糖钠注入蛛网膜下腔，则会发生严重后果 ，但暂无相关案例报道。有研究者提出，舒更葡糖钠穿过血脑屏障较为罕见（在大鼠中<3%），但仍有无意中鞘内注射舒更葡糖钠而导致严重后果的可能性。

味觉障碍也是舒更葡糖钠产生的不良反应之一，常被形容为苦味或金属味。Ⅱ期临床研究表示，在给予受试者应用高剂量舒更葡糖钠（32 mg/kg）后，非麻醉状态下出现金属味异常味觉的受试者占10% 。

虽然上述其他不良反应在临床工作中不常见，也鲜有病例报道，但麻醉医师在平时的临床工作中仍需警惕这些不良反应的发生。对舒更葡糖钠不良反应的研究仍需大样本、多中心的临床观察来进一步证实。  

已有大量的临床试验证实了舒更葡糖钠可以快速、有效、安全地用于氨基甾体类非去极化肌松药的拮抗，并且优于乙酰胆碱酯酶抑制剂新斯的明，特别是对特殊情况患者的肌松拮抗具有重大的临床意义。但是近年来，关于舒更葡糖钠不良反应的报道越来越多，最常见且最严重的不良反应包括术后肌松残余、过敏反应、凝血功能障碍、心血管作用、支气管痉挛和喉痉挛等方面，其他不良反应如恶心呕吐、肾排泄时间延长、线粒体依赖的神经细胞凋亡和金属味异常味觉等。尽管舒更葡糖钠不良反应的发生率较低，但麻醉医师在临床工作中仍需警惕此种情况的发生。随着对舒更葡糖钠研究的深入，肌松拮抗、临床麻醉和急救复苏会更加安全有效。